Fièvres hémorragiques virales

Activités de recherche du CNR des Fièvres Hémorragiques Virales

  1. Fièvres hémorragiques virales
  2. Activités de recherche du CNR des Fièvres Hémorragiques Virales

Les recherches menées par le CNR en collaboration avec plusieurs partenaires extérieurs, sont principalement liées à celles de l’Unité de Biologie des Infections Virales Emergentes (UBIVE) et sont axées sur les thématiques suivantes:

-Physiopathogenèse et réponses immunes au cours de la fièvre de Lassa

Le principal axe de recherche de l’UBIVE depuis dix ans concerne la fièvre de Lassa et par extension les Arénavirus. La fièvre de Lassa est une fièvre hémorragique causée par le virus Lassa. Elle est endémique en Afrique de l’Ouest où elle est responsable de 100 – 300.000 cas par an et de 5 – 6.000 décès (1). La possible transmission inter-humaine et les fréquentes épidémies nosocomiales en font un problème majeur de santé publique. Nous nous intéressons plus spécifiquement à la pathogenèse et aux réponses immunes associées à cette maladie, dans des modèles in vitro humains, mais aussi dans des modèles primates non-humains. Dans ces modèles, le virus Lassa est comparé à un autre Arénavirus très proche génétiquement (75% d’homologie) et hébergé par le même réservoir, mais non pathogène pour l’homme et les primates non-humains : le virus Mopeia.

            Nous avons ainsi pu montrer que les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) étaient les principales cibles de ces virus, et que la capacité du virus Mopeia, mais pas du virus Lassa, à activer les CPA et à induire la production des IFN de type I était corrélée à l’absence de pathogénicité (2-4). De plus, les réponses différentes des CPA à l’infection par ces virus ont pour conséquences des réponses lymphocytaires T spécifiques opposées. Ainsi, des réponses robustes et fonctionnelles sont induites par le virus Mopeia, tandis que le virus Lassa ne génère que des réponses défectueuses (5). Afin de mieux comprendre les mécanismes conduisant à la différence de réponse IFN de type I, les voies d’activation cellulaire utilisées ou inhibées par ces virus (TLR, hélicases) sont en cours de caractérisation. Nous avons également mis en place un modèle in vivo de la fièvre de Lassa basé sur l’infection de singes cynomolgus (Macaca fascicularis) et avons pu démontrer que l’issue favorable à la fièvre de Lassa était associée à l’induction d’une réponse lymphocytaire T CD4+ et CD8+ précoce et robuste et au contrôle rapide de la réplication virale (6). Au contraire, l’issue fatale était caractérisée par des altérations majeures de la formule sanguine, une faible réponse immune et une réplication virale incontrôlée. Enfin, un système de génétique inverse pour le virus Lassa a été développé afin de caractériser le rôle des différents facteurs viraux dans la pathogénicité et la modulation de la réponse immune de l’hôte (7). Des virus Lassa mutants ont ainsi été déjà générés. Ces virus ont perdu la capacité à inhiber la réponse IFN de type I, ce qui les rend particulièrement atténués et immunogènes dans des modèles in vitro humains.

-Etude des réponses immunes adaptatives au cours de l’infection par le virus Ebola

Le virus Ebola Zaïre est régulièrement responsable d’épidémies associées à une mortalité de 80 – 90% en Afrique centrale (8, 9). Cependant, les mécanismes immunitaires associés à la survie ou au décès sont peu connus. Nous avons mené des investigations, en collaboration avec l’équipe d’Eric Leroy (Centre International de Recherche Médicale de Franceville, Gabon), sur des patients infectés par le virus Ebola lors des épidémies survenues au Gabon entre 1996 et 2003. Ainsi, les charges virales et la production d’anticorps ont été quantifiées chez les patients survivants ou décédés. De même, la production de différentes cytokines a été évaluée (10). Par ailleurs, afin de mieux comprendre les mécanismes immunitaires associés à l’infection par ce virus, nous analysons en ce moment les réponses lymphocytaires T CD4+ et CD8+ induites in vitro par des cellules dendritiques humaines infectées, ainsi que l’évolution du répertoire TCR Vb. En effet, nous avons précédemment montré que certaines familles de TCR Vb étaient altérées chez les patients infectés par le virus Ebola (11).  

-Recherche d’Arénavirus chez des petits mammifères sauvages de l’océan Indien

Les prélèvements de rongeurs/insectivores capturés dans l’océan indien (Madagascar, La Réunion, Mayotte) ont été reçus par l’UBIVE dans le cadre d’une collaboration avec l’Institut Pasteur de Madagascar et de Guyane (ACIP) et d’une autre avec l’INRA. Ils ont été testés avec les outils sérologiques et moléculaires disponibles. Les résultats sont en cours d’analyse.

-Etude de la séroprévalence chez des professionnels de santé à risque pour CCHF

Le CCHFV a été rarement isolé à Madagascar et son épidémiologie y est mal connue. Ceci a poussé l’équipe de l’Institut Pasteur de Madagascar en collaboration avec l’Institut Pasteur du Cameroun, le CDC et le CNR FHV, à évaluer la circulation et la distribution géographique du CCHFV parmi les populations à risque à Madagascar. Sur 1995 travailleurs d’abattoir testés, une seule infection (0,05%) récente (IgM seulement) par le CCHFV a été détectée. Quinze personnes (0,75%) ont montré des traces d’infection passées (IgG seulement). On peut donc conclure que la prévalence parmi les populations à risque de Madagascar est très faible comparée à d’autres régions d’endémie (12). Une étude de la prévalence chez le bétail serait nécessaire pour confirmer ce faible taux d’endémicité à Madagascar.

Pour plus de détails voir le rapport d’activité de l’Unité de Biologie des Infections Virales Emergentes

PUBLICATIONS

1.         Baize S. 2014. Ebola virus in West Africa: new conquered territories and new risks. Curr. Opin. Virol. Sous presse

2.         Russier M, Reynard S, Carnec X, S Baize. 2014. The exonuclease activity of Lassa virus nucleoprotein in involved in APC-mediated NK cell responses. J Virol 88: 13811-20

3.         Reynard S, M Russier, A Fizet, X Carnec, S Baize. 2014. Exonuclease Domain of the Lassa Virus Nucleoprotein Is Critical To Avoid Retinoic Acid-Inducible Gene I Signaling and To Inhibit the Innate Immune Response. J Virol 88: 13923-7

4.         Baize S, Pannetier D, Oestereich L, Rieger T, Koivogui L et al. 2014. Emergence of Zaire Ebola Virus Disease in Guinea. New Engl J Med. 371: 1418-25

5.         Pannetier D, Reynard S, Russier M, Carnec X, S. Baize. 2014. Production of CXC and CC chemokines by human antigen-presenting cells in response to Lassa virus or closely related immunogenic viruses, and in cynomolgus monkeys with Lassa fever. PLoS NTD. 8 :e26372

6.         Russier M, Pannetier D, S. Baize. 2012. Immune responses during Lassa fever. Viruses. 4: 2766

7.         Russier M, Reynard S, Tordo N, S Baize. 2012. NK cells are early activated by Lassa and Mopeia virus-infected human macrophages, but do not mediate virus suppression. Eur. J. Immunol. 42:1822

8.         Carnec X, Baize S, Reynard S, Diancourt L, Caro V, Tordo N, M Bouloy. 2011. Lassa virus nucleoprotein mutants generated by reverse genetics induce a robust type I interferon response in human dendritic cells and macrophages. J. Virol. 85:12093

9.         Pannetier D, Russier M, Reynard S, Journeaux A, Tordo N, Deubel V, S Baize. 2011. Immunogenicity of the non pathogenic Mopeia virus is greater than Lassa virus in an in vitro human model of primary T-cell responses. J Virol. 85:8293

10.       Leroy EM, Gonzalez J-P, S Baize. 2011. Ebola and Marburg hemorrhagic fever viruses: major scientific advances, but a relatively minor public health threat for Africa. Clinic. Microbiol. Infect. 17:964

11.       Leroy EM, Becquart P, Wauquier N, S Baize. 2011. Evidence for Ebola virus superantigen activity. J Virol. 85:4041

12.       Baize S. 2010. Towards broad protection against Ebolaviruses. Future Microbiol. 5:1469.

13.       Wauquier N, Becquart P, Padilla C, Baize S, Leroy EM. 2010. Human fatal zaire Ebola virus infection is associated with an aberrant innate immunity and with massive lymphocyte apoptosis. PLoS NTD. 4: e837

14.       Baize S, P Marianneau, P Loth, S Reynard, A Journeaux, M Chevallier, N Tordo, V Deubel, H Contamin. 2009. Early and strong immune responses are associated with control of viral replication and recovery in Lassa-virus-infected cynomolgus monkeys. J. Virol. 83:5890

15.       Baize S, D Pannetier, C Faure, P Marianneau, I Marendat, M-C Georges-Courbot, V Deubel. 2006. Role of interferons in the control of Lassa virus replication in human DC and macrophages. Microb. Infect. 8:1193

16.       Pannetier D, C Faure, M-C Georges-Courbot, V Deubel, S Baize. 2004. Human macrophages, but not DC, are activated and produce type I interferons in response to Mopeia virus infection. J. Virol. 78:10516

17.       Baize S, J Kaplon, C Faure, D Pannetier, M-C Georges-Courbot, V Deubel. 2004. Lassa virus infection of dendritic cells and macrophages is productive but fails to activate cells. J. Immunol. 172:2861

18.       Georges-Courbot M-C, H Contamin, C Faure, P Loth, S Baize, P Leyssen, J Neyts, V Deubel. 2006. Poly(I)-poly(C12U) but not ribavirin prevents death in a hamster model of Nipah virus infection. Antimicrob. Agent. Chemoth. 50:1768

19.       Baize S. 2005. A single shot against Ebola and Marburg virus. Nature Med. 11:720

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