Neuro-inflammation et Neuro-infection

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Biologie cellulaire & infection

Sandrine Etienne-Manneville - Réponses astrocytaires aux situations inflammatoires

Les astrocytes forment la majorité des cellules gliales du système nerveux central. Ils jouent un rôle clé dans l’homéostasie du cerveau, servent de support physique et nutritionnel aux neurones et participent directement à la transmission synaptique. Dans les situations inflammatoires, telles que celles induites par des infections, des traumatismes, des maladies auto-immunes et neurodégénératives et le cancer, les astrocytes subissent une réaction appelée astrogliose, qui nuit souvent à la neuro-régénération. L’astrogliose est associée à des modifications de la forme et de la polarité cellulaires, à la prolifération et la migration des astrocytes et à l’évolution de l’expression des protéines.

Le groupe Polarité cellulaire, migration et cancer vise à identifier les facteurs clés de régulation de l’astrogliose afin, à terme, de la limiter. Les chercheurs ont montré que la protéine GFAP – un filament intermédiaire présent dans certaines cellules gliales –, surexprimée pendant l’astrogliose, jouait un rôle crucial dans la polarisation et la migration des astrocytes. La modulation des réponses cellulaires médiées par la GFAP ouvre la voie à une nouvelle stratégie thérapeutique de modulation de l’astrogliose et de ses conséquences en situations inflammatoires.

Par ailleurs, un projet sur la maladie d’Alexander est en cours de mise en place, une leucodystrophie caractérisée par des dépôts de protéines anormaux appelés fibres de Rosenthal. Ce trouble génétique est provoqué par des mutations de la GFAP désorganisant le réseau de filaments intermédiaires. Les scientifiques étudient les conséquences de ces mutations sur le comportement des astrocytes au cours de la maladie.

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Marc Lecuit - Pathophysiologie des infections du système nerveux central, une approche « bedside-to-bench »

En atteignant le système nerveux central (SNC) et/ou ses enveloppes, les microbes provoquent encéphalites et méningites. Les infections du SNC sont associées à une morbidité et une mortalité élevées et à des séquelles à long terme. Pourtant, la moitié d’entre elles présente une étiologie encore inconnue, et les mécanismes par lesquels les microbes atteignent le système nerveux central, s’y disséminent et l’endommagent durablement demeurent mal compris. Cette équipe étudient la bactérie modèle Listeria monocytogenes qui, dans les pays occidentaux, figure parmi les causes les plus fréquentes d’encéphalite, de même que les virus neurotropes émergents, dont SARS-CoV-2. Leurs recherches exploitent des données cliniques (larges cohortes d’adultes et d’enfants atteints d’une infection du SNC et cohortes MONALISA et SEAe) et des approches expérimentales associant microbiologie, biologie cellulaire et immunologie. Les chercheurs s’intéressent notamment à l’identification des facteurs microbiens et de l’hôte qui expliquent l’invasion et la dissémination microbiennes dans le SNC, ainsi que la susceptibilité de l’hôte aux infections du système nerveux central.

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Biologie du développement & cellules souches

Jean-Pierre Levraud - Infection virale/neuroinflammation et développement du système nerveux central

Notre équipe s’intéresse à l’impact de l’infection virale et de la neuroinflammation sur le développement du système nerveux central (SNC), en utilisant le poisson-zèbre comme modèle.

Nous visualisons et modélisons comment les virus neurotropes (tels que le virus de Sindbis) se propagent au sein du SNC et comment la réponse immunitaire de l’hôte, essentiellement médiée par les interférons de type I (IFN), enraye cette dissémination. Nous voulons également déterminer, parmi les nombreux gènes stimulés par l’IFN, ceux dont l’expression est toxique pour les cellules neurales de ceux pouvant être exprimés en toute sécurité au sein du SNC pour ainsi prévenir une infection virale.

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Immunologie

Gérard Eberl - Inflammation chronique et neurodégénérescence

Cette unité a démontré que le microbiote symbiotique déterminait très tôt la réactivité du système immunitaire. Si l’exposition au microbiote est altérée lors du sevrage, le sujet développe une « empreinte pathologique » qui se traduit, plus tard dans la vie, en sensibilité accrue aux pathologies inflammatoires, comme l’allergie, l’auto-immunité et le cancer. Les chercheurs de cette équipe tentent actuellement de déterminer si cette éducation précoce du système immunitaire par le microbiote symbiotique affecte la cognition, la susceptibilité aux troubles cérébraux et la neurodégénérescence, et comment cette empreinte pathologique peut être inversée.

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Neuroscience

Aleksandra Deczkowska – Interactions cerveau-immunité tout au long de la vie

Nous savons aujourd’hui que les cellules du système immunitaire jouent également un rôle clé dans le développement du cerveau, son homéostasie et dans l’apparition de pathologies cérébrales.

Nous étudions les mécanismes de l’interaction cerveau – immunité au niveau physiologique et du vieillissement, créant ainsi de solides connaissances fondamentales pour développer par la suite de nouvelles approches en immunothérapie des maladies neurologiques. Nous nous concentrons spécifiquement sur le plexus choroïde - site à partir duquel les cellules immunitaires peuvent façonner à distance les fonctions cérébrales-, et la microglie – macrophages résidents du cerveau. Nous utilisons une approche multidisciplinaire dont scRNA-seq et d’autres technologies de la génomique, des outils classiques de l’immunologie, des tests comportementaux, et toute autre démarche qui pourrait nous aider à identifier les mécanismes de communication cerveau-immunité.

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Pierre-Marie Lledo - Comment l’expérience et le temps façonnent-ils nos circuits cérébraux ?

Le laboratoire du Pr. Lledo développe une approche multi-échelle afin de comprendre la fonction et la plasticité des circuits neuronaux impliqués dans la perception sensorielle, la mémoire et le contrôle de l’humeur. Ses recherches s’intéressent, en particulier, à l’interconnexion entre neurosciences et science du comportement dans le but de décrypter les systèmes neuronaux complexes qui sous-tendent les comportements. L’équipe rassemble des neuroscientifiques, psychiatres et statisticiens, qui allient des techniques neurophysiologiques modernes à une modélisation pour surveiller et manipuler les circuits neuronaux en situation comportementale et dans des contextes pathologiques. Cette équipe jouit d’une solide expertise des modèles animaux et du comportement de par le large éventail de tests comportementaux qu’elle a mis au point en vue d’évaluer les modalités sensorielles, les états de l’humeur, les fonctions cognitives et les interactions sociales. Ses scientifiques observent les re-connexions dynamiques (déclenchées par la neurogenèse adulte) sur des modèles murins afin d’approfondir la recherche translationnelle sur les troubles de l’humeur ou les infections virales.

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Christine Petit (Institut de l’Audition) - Troubles de l’audition et troubles associés, des mécanismes au traitement

Cette équipe explore la connectivité fonctionnelle des réseaux neuronaux des voies auditives centrales et des cortex, la plasticité et l’intégration sensorielle multimodale associées, ainsi que leur altération par des déficits auditifs d’origine génétique ou non, notamment ceux observés sur les cas de schizophrénie et d’autisme. Elle entend comprendre le lien entre l’atteinte auditive et la démence (Alzheimer), avec des perspectives de prévention et de guérison. S’agissant de la perte auditive liée au bruit, principale cause environnementale de surdité et de presbyacousie (déficit auditif lié à l’âge), elle développe des biomarqueurs dédiés à des fins de diagnostic multiparamétrique (tests audiométriques innovants, imagerie cérébrale, psychoacoustique, génomique, épigénomique, autres marqueurs biologiques intégrés par intelligence artificielle), rationalise les essais cliniques (stratification des populations) des agents thérapeutiques candidats et recherche de nouveaux agents thérapeutiques. Elle utilise la thérapie génique pour traiter la surdité monogénique sévère à profonde. Elle passe continuellement des patients aux modèles animaux, et inversement. Elle travaille en collaboration avec le département Immunologie.

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Uwe Maskos - Récepteurs nicotiniques et maladie cérébrale

Notre unité étudie les récepteurs nicotiniques (nAChRs) et le rôle de leurs polymorphismes humains dans certains modèles, tels que la maladie d’Alzheimer, la schizophrénie et la dépendance au tabac. Elle s’intéresse tout particulièrement à l’« humanisation » des modèles par l’utilisation de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC).

Notre démarche, au niveau neuro-infection/inflammation vise à développer des modèles murins humanisés exprimant le gène spécifique de l’Homme, CHRFAM7A. La protéine CHRFAM7A bloquant la liaison du ligand au récepteur α7 nAChR aussi bien chez la souris que chez l’Homme, il a été émis l’hypothèse que des souris transgéniques CHRFAM7A permettrait l’étude de maladies inflammatoires telle que le Syndrome de Réponse Inflammatoire Systémique (SIRS) qui accompagne de sévères blessures et septicémies. Des études ont montré que CHRFAM7A augmentait la quantité de cellules souches hématopoïétiques (CSH) au niveau de la moelle osseuse et influençait la différenciation in vitro de celles-ci vers la lignée des monocytes. De plus, dans le cadre d’un SIRS, le réservoir des CSH est épuisé tandis qu’au niveau des souris transgéniques CHRFAM7A, les CSH sont épargnées et l’on observons une augmentation de la mobilisation des cellules immunitaires, de la différenciation des cellules myéloïdes et une transformation de granulocyte en monocytes inflammatoires au sein des poumons inflammés. Ensemble ces résultats indiquent l’implication de CHRFAM7A au niveau de physiopathologique de l’inflammation. Nous supposons que des gènes spécifiques de l’Homme, tels que CHRFAM7A, pourraient expliquer les différences d’efficacité de médicaments comme les agonistes ou modulateurs α7 nAChR dans des modèles animaux et des essais cliniques pour des maladies inflammatoires et neurodégénératives. Ces résultats soutiennent également l’hypothèse selon laquelle des gènes humains peuvent contribuer à des différences spécifiques insoupçonnées en termes de résilience/susceptibilité à des complications, des infections/inflammations et potentiellement l’apparition de maladies neurodégénératives et psychiatriques.

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Timothy Wai - Mitochondries dysfonctionnelles dans les maladies neuromusculaires héréditaires

Le lien inextricable entre la morphologie des mitochondries et leurs nombreuses fonctions essentielles au sein de la cellule a nourri la volonté de comprendre la relation entre les changements de forme des mitochondries et le métabolisme dans certaines maladies humaines acquises ou innées.

Des événements de fusion et de fission équilibrés façonnent les mitochondries pour satisfaire les demandes métaboliques et assurer l’élimination des organites endommagés. Le dynamisme des mitochondries est mis en évidence par les mutations morphologiques drastiques qu’elles subissent en réponse aux apports métaboliques. Tout excès de nutriments ou dysfonctionnement cellulaire entraîne une fragmentation mitochondriale, qui a été observée dans des maladies génétiques mitochondriales caractérisées, chez l’Homme, par un dysfonctionnement neuromusculaire. Les chercheurs utilisent des cribles génétiques pour identifier de nouveaux facteurs régulateurs et modulateurs de la morphologie mitochondriale dans les cellules de patients souffrant de maladies génétiques mitochondriales et en tirons des leçons sur l’importance d’une dynamique mitochondriale équilibrée. Par ces approches, ils entendent déterminer et comprendre le rôle des nouveaux régulateurs de la morphologie mitochondriale et mettre en place des stratégies capables de rééquilibrer la dynamique mitochondriale dans les modèles cellulaires et animaux de maladies génétiques mitochondriales.

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Santé globale

Hervé Bourhy - Décrypter l’interaction entre l’immunité et les fonctions neuronales lors d’une encéphalite virale

Les recherches de notre groupe s’attachent à la compréhension de la relation complexe existant entre l’immunité et les fonctions neuronales au cours de l’infection par le virus de la rage (RABV), ce qui devrait in fine contribuer à expliquer la physiopathologie de l’encéphalite virale, potentiellement commune à d’autres virus neurotropes. L’équipe Lyssavirus, épidémiologie et neuropathologie jouit d’une solide expérience de la production de RABV recombinants et mutants, du développement de traitements antiviraux, des modèles animaux et de la culture de cellules gliales et neuronales primaires sur différents supports et appareils afin d’étudier l’interaction hôte-virus de la rage. Elle est également devenue experte dans l’étude de la capacité du RABV à moduler la réponse immunitaire innée aux stades précoces de l’infection. Ce groupe vise essentiellement à i) décrypter la dynamique de coopération entre les différentes cellules du cerveau humain (en particulier les neurones, les astrocytes et les cellules microgliales) au cours de l’infection par le RABV ; ii) identifier le mode de corrélation de l’interaction entre ces cellules, principalement les cellules gliales et les neurones, avec le dysfonctionnement des neurones et iii) déterminer comment la propagation du RABV affecte la connectivité des réseaux neuronaux à l’aide de modèles murins, d’un modèle d’organes sur puces, du séquençage de cellules uniques, de la protéomique, de la microscopie à fluorescence à haut débit et de lectures de réseaux multi-électrodes appliqués à des réseaux neuronaux infectés par le RABV.

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Virologie

Monique Lafon - Pathologie des virus ciblant le système nerveux

Les recherches de l’unité Neuro-immunologie virale visent à établir les bases moléculaires de la pathogénicité des virus qui infectent le système nerveux, comme celui de la rage. Cette équipe a découvert que ce virus présentait l’incroyable capacité de favoriser la survie des neurones qu’il infectait. L’élucidation des mécanismes d’action et l’identification du domaine critique de la protéine virale qui contrôle cette survie ont conduit au développement d’un nouveau candidat-médicament dans le traitement des maladies neurodégénératives, telles que les maladies de la rétine ou la sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot).

 

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