Les maladies de la connectivité cérébrale et les maladies neurodégénératives

L’Institut Pasteur a mis en place un programme de recherche destiné à exploiter ses diverses compétences en recherche fondamentale dans les domaines des neurosciences, de la génétique, de la biologie des cellules et du développement, de l’immunologie, de la microbiologie et de la biologie des infections pour appréhender la complexité des fonctions du cerveau et des troubles associés.

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Les troubles neurologiques et mentaux pèsent lourdement dans les dépenses de santé des pays à revenu élevé (25 % des AVAI). Les troubles neuro-développementaux peuvent apparaître en fin de grossesse ou dans la petite enfance et demeurer à vie. En France, le fardeau économique de l’autisme s’élève à 1,4 milliard d’euros par an. L’allongement de la durée de vie a accru la prévalence des troubles liés à l’âge. Par exemple, 100 millions de personnes dans le monde seront atteintes de la maladie d’Alzheimer d’ici 2050. L’augmentation de la prévalence de la maladie d’Alzheimer, de la maladie de Parkinson et d’autres pathologies neurodégénératives réclame de nouveaux efforts de recherche de mécanismes (moléculaires, cellulaires, physiologiques et associés aux pathogènes).

La quasi-totalité des troubles cérébraux se manifestent par une défaillance de la communication entre cellules cérébrales (neurones) et avec d’autres organes (intestin, système immunitaire, etc.). Nous les appelons « troubles de la connectivité cérébrale ». Cette super-famille de troubles neurologiques comprend : les pathologies neurodégénératives, les troubles neuro-développementaux, les troubles psychiatriques, les troubles sensorimoteurs, les maladies immunes et les pathologies cérébrales d’origine infectieuse. À l’Institut Pasteur, nous veillons à exploiter les diverses compétences en recherche fondamentale dans les domaines des neurosciences, de la génétique, de la biologie des cellules et du développement, de la biologie moléculaire et structurale, de l’immunologie, de la microbiologie et de la biologie des infections pour appréhender la complexité des fonctions cérébrales et des maladies de la connectivité. Nos projets de recherche portent actuellement sur les déficits sensoriels (surdité, cécité), sur les troubles neuro-développementaux (autisme) et psychiatriques (troubles de l’humeur et addictions) et sur les maladies neurodégénératives (maladies d’Alzheimer et de Parkinson) et autres atteintes neurologiques (sepsis, troubles neurovasculaires). Parallèlement, nous intensifierons également les programmes de recherche sur la neuro-inflammation et les altérations microbiennes des fonctions cérébrales, ainsi que les approches des lésions et de la dégénérescence neuronales fondées sur les cellules souches et la médecine régénérative.

OBJECTIFS

  1. Intensifier les liens entre les différentes équipes du campus travaillant sur ces thématiques afin de rendre notre approche multidisciplinaire plus efficace et plus visible.
  2. Encourager l’étude de nouveaux mécanismes des fonctions, de la pathologie et de la neurodégénérescence cérébrales, y compris des liens entre les fonctions cérébrales et le microbiote et entre les microbes neuroinvasifs et les dysfonctionnements cérébraux.
  3. Accentuer la transposition des nouveaux mécanismes en stratégies diagnostiques et thérapeutiques pour l’homme.

STRATÉGIE SCIENTIFIQUE

Pour atteindre ces objectifs, nous mettrons en place des approches techniques transversales tout en renforçant les approches existantes : analyses génomiques et cellulaires, mise au point de médicaments basée sur la structure pour les troubles de la connectivité cérébrale, microscopie innovante, approches de réseaux neuronaux et artificiels intacts, analyses de données intégratives, cellules souches et médecine régénérative avec comportement et physiologie d’organismes vivants de modèles humains et animaux et développement de nouveaux outils et approches diagnostiques et thérapeutiques (notamment computationnels).

Les initiatives et projets communs porteront sur la recherche fondamentale (mécaniste) ou translationnelle (diagnostique / thérapeutique) dans les domaines suivants :

  • Troubles neuro-développementaux et psychiatriques
  • Troubles sensorimoteurs
  • Pathologies neurodégénératives et cognitives liées à l’âge
  • Troubles de la connectivité cérébrale causés par des microbes infectieux et commensaux
  • Troubles d’ordre neuro-immunologique
  • Approches régénératives des lésions et de la dégénérescence neuronales
  • Nouvelles approches computationnelles d’appréhension des fonctions cérébrales ou de diagnostic et de traitement des troubles neurologiques
  • ACTIONS

  • Recruter deux groupes de recherche à cinq ans (G5) / unités de recherche.
  • Proposer des financements encourageant les approches synergiques originales intégrant neurosciences et autres disciplines, en vue du développement de stratégies diagnostiques et thérapeutiques.
  • Soutenir la création de l’Institut de l’audition.
  • Nouer un partenariat avec l’Institut du cerveau et de la moelle épinière.
  • Accentuer le soutien à l’infrastructure du consortium européen Autism Innovative Medicine Studies (AIMS-2-TRIALS) dans le cadre de l’Initiative pour des médicaments innovants (IMI).
  • Consolider et améliorer les installations d’imagerie, d’étude comportementale et de prototypage.

COORDINATEURS PRINCIPAUX

David DiGregorio, responsable de l’unité Imagerie dynamique du neurone

Chiara Zurzolo, responsable de l’unité Trafic membranaire et pathogénèse

ÉQUIPES DÉDIÉES

Laure Bally-Cuif - Mécanismes de l’homéostasie des cellules souches neurales

Les cellules souches neurales (CSN) adultes étant essentielles à la plasticité cérébrale, une corrélation peut être établie entre leur altération et les troubles de l’humeur, le vieillissement et le cancer. Cette équipe utilise le modèle « poisson zébré » pour décrypter les principes génétiques fondamentaux du maintien et du recrutement des cellules souches neurales adultes dans le cerveau des vertébrés et s’intéresse tout particulièrement à la coordination spatio-temporelle à grande échelle des états des CSN et à la voie Notch dans leur niche in vivo. Ses études sont directement applicables aux domaines des Cellules Souches de glioblastomes et de la reconstitution in vitro d’ensembles de cellules souches neurales.

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Thomas Bourgeron - Troubles neuro-développementaux : des mécanismes aux traitements

Ce groupe rassemble des psychiatres, neuroscientifiques et généticiens cherchant à comprendre les causes de l’autisme et des troubles neuro-développementaux (TND). Il a déjà identifié une voie synaptique associée à l’autisme : la voie NLGN-NRXN-SHANK. Cette voie est connue pour jouer un rôle dans la formation des points de contacts entre les neurones (les synapses) et dans l’équilibre entre les courants excitateurs et inhibiteurs au sein du cerveau. Les résultats de ses études montrent l’hétérogénéité génétique des troubles du spectre autistique, mais pointent également vers des voies communes qui pourraient être des cibles pour de nouveaux traitements. Il travaille actuellement au profilage clinique et génomique complet d’un grand nombre d’individus en utilisant des techniques de séquençage à haut débit et d’imagerie cérébrale. En parallèle, il s’intéresse à un groupe de mutations identifiées dans des gènes liés aux synapses (NLGN, SHANK, CNTN) en étudiant en profondeur leur impact fonctionnel au niveau neuronal et clinique grâce à des cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC) et des modèles animaux. Cette équipe développe également de nouvelles méthodes d’analyse du génome entier et des données d’imagerie cérébrales, ainsi que des paradigmes inédits de caractérisation des comportements sociaux et vocaux chez la souris.

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Pierre-Jean Corringer - Fonctionnement allostérique des récepteurs synaptiques et régulation par des composés pharmaceutiques

Cette équipe étudie l’architecture moléculaire et la dynamique conformationnelle des canaux ioniques ligands-dépendants qui jouent un rôle crucial dans les synapses chimiques. À cette fin, elle associe des techniques structurales, telles que la cristallographie aux rayons X et la cryo-microscopie électronique, à des approches basées sur l’électrophysiologie et la fluorescence. Les connaissances acquises sont utilisées pour développer des programmes de conception de médicaments originaux, ciblant notamment les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine impliqués dans des pathologies addictives et neurodégénératives.

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David Digregorio - Base synaptique des fonctions et dysfonctions cérébrales

L’apparition de symptômes de pathologies cérébrales résulte souvent d’altérations de la connectivité fonctionnelle des réseaux neuronaux. Ce laboratoire est spécialisé dans l’étude des bases moléculaires et cellulaires de la fonction et de la diversité synaptiques et de leur rôle de moteur d’un comportement sous-jacent de l’activité des réseaux neuronaux. Ses chercheurs collaborent avec Thomas Bourgeron à l’analyse du mode d’altération du fonctionnement des synapses, neurones et circuits par les modifications génétiques constatées chez les patients autistes, à l’origine des symptômes des troubles. Ils espèrent que leurs études mécanistes éclaireront la base neuronale de ce comportement et permettront de mieux comprendre la pathophysiologie des maladies cérébrales et d’identifier de nouvelles approches thérapeutiques.

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Gérard Eberl - Inflammation chronique et neurodégénérescence

Cette unité a démontré que le microbiote symbiotique déterminait très tôt la réactivité du système immunitaire. Si l’exposition au microbiote est altérée lors du sevrage, le sujet développe une « empreinte pathologique » qui se traduit, plus tard dans la vie, en sensibilité accrue aux pathologies inflammatoires, comme l’allergie, l’auto-immunité et le cancer. Les chercheurs de cette équipe tentent actuellement de déterminer si l’empreinte pathologique affecte également la cognition et la sensibilité aux troubles neurodégénératifs, et tente d’identifier des moyens de prévenir ou renverser cette sensibilité.

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Aziz El Amraoui - Déficits sensoriels progressifs, pathophysiologie et thérapie

Très répandues, les atteintes de la vision et/ou de l’audition (> 750 millions en 2019, source OMS) entraînent souvent, en l’absence de traitement, un isolement social, une dépression et un déclin des capacités cognitives. Au travers des gènes impliqués, des propriétés des protéines pour lesquels ils codent, de l'identification de leurs réseaux moléculaires, en passant par la modélisation cellulaire de la maladie, les projets de cette équipe, axés sur les formes tardives et progressives des atteintes auditives et visuelles, ont pour objectifs :

  • sur le plan fondamental, de mieux comprendre les processus biologiques génétiques, moléculaires et cellulaires impliqués dans la cécité et la surdité, avec une attention particulière apportée à l'impact potentiel du vieillissement et de l'environnement ;
  • sur le plan médical, en se basant sur la découverte d'un processus pathogène, de concevoir, tester et évaluer des thérapies potentielles pour prévenir et retarder la survenue de l’atteinte auditive et visuelle, en vue d’un transfert en clinique chez l’homme. 

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Florent Haiss - Circuits néocorticaux de perception du toucher dans la santé et la maladie

Le mode de traitement de l’information sensorielle et sa modulation dans différentes régions du cerveau constituent des questions clés de la neuroscience systémique. Les recherches de cette équipe ont pour objectif global de comprendre l’interaction des réseaux neuronaux dans plusieurs zones cérébrales au cours de la perception, ainsi que le rôle fondamental de cette interaction dans l’apprentissage et la prise de décision. En décryptant ces circuits, ces chercheurs comptent approfondir leurs connaissances des principes de fonctionnement du cerveau des mammifères et offrir un cadre à la clarification de la responsabilité des dysfonctionnements de ces circuits dans les aspects mentaux et comportementaux des troubles neuropsychiatriques.

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Pierre-Marie Lledo - Comment l’expérience et le temps façonnent-ils nos circuits cérébraux ?

Le laboratoire du Pr. Lledo développe une approche multi-échelle afin de comprendre la fonction et la plasticité des circuits neuronaux impliqués dans la perception sensorielle, la mémoire et le contrôle de l’humeur. Ses recherches s’intéressent, en particulier, à l’interconnexion entre neurosciences et science du comportement dans le but de décrypter les systèmes neuronaux complexes qui sous-tendent les comportements. L’équipe rassemble des neuroscientifiques, psychiatres et statisticiens, qui allient des techniques neurophysiologiques modernes à une modélisation pour surveiller et manipuler les circuits neuronaux en situation comportementale et dans des contextes pathologiques. Cette équipe jouit d’une solide expertise des modèles animaux et du comportement de par le large éventail de tests comportementaux qu’elle a mis au point en vue d’évaluer les modalités sensorielles, les états de l’humeur, les fonctions cognitives et les interactions sociales. Ses scientifiques observent les re-connexions dynamiques (déclenchées par la neurogenèse adulte) sur des modèles murins afin d’approfondir la recherche translationnelle sur les troubles de l’humeur.

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Monique Lafon - Pathologie des virus ciblant le système nerveux

Les recherches de l’unité Neuro-immunologie virale visent à établir les bases moléculaires de la pathogénicité des virus qui infectent le système nerveux, comme celui de la rage. Cette équipe a découvert que ce virus présentait l’incroyable capacité de favoriser la survie des neurones qu’il infectait. L’élucidation des mécanismes d’action et l’identification du domaine critique de la protéine virale qui contrôle cette survie ont conduit au développement d’un nouveau candidat-médicament dans le traitement des maladies neurodégénératives.

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Uwe Maskos - Récepteurs nicotiniques et maladie cérébrale

Cette unité étudie les récepteurs nicotiniques et le rôle de leurs polymorphismes humains dans certains modèles, tels que la maladie d’Alzheimer, la schizophrénie et la dépendance au tabac. Elle s’intéresse tout particulièrement à l’« humanisation » des modèles par l’utilisation de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC).

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Jean-Baptiste Masson - Éclairage des organismes modèles sur les déficits des circuits neuronaux

L’unité Décision et processus bayésiens entend développer un nouveau modèle – la larve de drosophile – au service de la connectivité cérébrale et des troubles neurodégénératifs. En associant des outils génétiques avancés permettant l’adressage de neurones uniques, l’activation / inactivation optogénétique de ces neurones, le profilage du comportement de la larve vis-à-vis des systèmes nerveux, le connectome neuronal quasi complet (avec résolution synaptique) et des criblages à grande échelle d’enregistrements comportementaux de la larve (jusqu’à 20 000 par jour), elle bénéficie d’une opportunité unique d’appréhender le traitement de millions de malades. Par ailleurs, grâce à la microscopie électronique et à un logiciel de réalité virtuelle développé au laboratoire, elle est capable de détecter la moindre modification de la connectivité des circuits neuronaux du système nerveux de la larve et ainsi d’étudier l’évolution de la maladie à l’échelle synaptique.

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Christine Petit (et l’Institut de l’audition) - Troubles de l’audition et troubles associés, des mécanismes au traitement

Cette équipe explore la connectivité fonctionnelle des réseaux neuronaux des voies auditives centrales et des cortex, la plasticité et l’intégration sensorielle multimodale associées, ainsi que leur altération par des déficits auditifs d’origine génétique ou non, notamment ceux observés sur les cas de schizophrénie et d’autisme. Elle entend comprendre le lien entre l’atteinte auditive et la démence (Alzheimer), avec des perspectives de prévention et de guérison. S’agissant de la perte auditive liée au bruit, principale cause environnementale de surdité et de presbyacousie (déficit auditif lié à l’âge), elle développe des biomarqueurs dédiés à des fins de diagnostic multiparamétrique (tests audiométriques innovants, imagerie cérébrale, psychoacoustique, génomique, épigénomique, autres marqueurs biologiques intégrés par intelligence artificielle), rationalise les essais cliniques (stratification des populations) des agents thérapeutiques candidats et recherche de nouveaux agents thérapeutiques. Elle utilise la thérapie génique pour traiter la surdité monogénique sévère à profonde. Elle passe continuellement des patients aux modèles animaux, et inversement. Elle travaille en collaboration avec le département Immunologie.

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Christoph Schmidt-Hieber - Bases cellulaires de la formation des souvenirs dans la santé et la maladie

Notre cerveau a notamment pour mission importante de nous créer des souvenirs distincts de circonstances présentant de fortes ressemblances pour nous permettre de différencier des lieux, des itinéraires, des événements ou des personnes similaires. Or cette faculté est perturbée dans certaines pathologies neurodégénératives terribles comme la maladie d’Alzheimer. Cette fonction serait assurée par le « gyrus denté », porte d’entrée de l’hippocampe. Mais étrangement, le gyrus denté est également, à l’âge adulte, l’une des rares régions du cerveau à être continuellement alimentée en nouveaux neurones. La manière dont l’activité des néoneurones et des neurones matures se combine pour stimuler la production et le stockage de souvenirs distincts représente une nouvelle frontière dans la compréhension des fonctions cérébrales. Pour élucider la question, cette équipe allie des approches moléculaires, physiologiques et optiques lui permettant d’enregistrer et de manipuler l’activité des neurones de l’hippocampe chez la souris.

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Chiara Zurzolo - Mécanismes de progression des maladies neurodégénératives

Les maladies neurodégénératives sont des troubles de la conformation des protéines liés à la propagation d'un mauvais pliage des protéines dans le cerveau à la manière des prions. Cette équipe a découvert que, comme les prions, des agrégats amyloïdes mal repliés de a-synucléine et de tau (respectivement accumulés dans les maladies de Parkinson et d'Alzheimer) se propagent entre les neurones à travers les "Tunneling Nanotubes" (TNTs), un nouveau mécanisme de communication intercellulaire. Les chercheurs proposent que les TNT constituent une voie majeure de propagation de la pathologie et représentent donc une nouvelle cible thérapeutique pour les maladies neurodégénératives. Dans le cadre d’une approche multidisciplinaire, ils utilisent actuellement différents modèles, pour étudier les mécanismes de diffusion des protéines amyloïdes (et tout particulièrement le rôle des TNT) et le rôle des voies lysosomales et autophagiques dans la progression de ces maladies (notamment dans des modèles cellulaires des maladies de Parkinson et d’Alzheimer).

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