Maladies neurodéveloppementales et psychiatriques

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Biologie cellulaire & infection

Chiara Zurzolo - Mécanismes de communication intercellulaire dans le cerveau et rôle dans la progression des maladies neurodégénératives 

Les maladies neurodégénératives sont des troubles de la conformation des protéines liés à la propagation d'un mauvais pliage des protéines dans le cerveau à la manière des prions. Notre équipe a découvert que, comme les prions, des agrégats amyloïdes mal repliés de alpha-synucléine et de tau (respectivement accumulés dans les maladies de Parkinson et d'Alzheimer) se propagent entre les neurones à travers les "Tunneling Nanotubes" (TNTs), un nouveau mécanisme de communication intercellulaire. Nous pensons que les TNTs constituent une voie majeure de propagation de la pathologie et représentent donc une nouvelle cible thérapeutique pour les maladies neurodégénératives. Dans le cadre d’une approche multidisciplinaire, nous utilisons actuellement différents modèles, pour étudier les mécanismes de diffusion des protéines amyloïdes et le rôle des voies lysosomales et autophagiques dans la progression de ces maladies (notamment dans des modèles cellulaires des maladies de Parkinson et d’Alzheimer).

De plus, compte tenu de la présence élevée de TNTs au niveau de cellules non différenciées, nous émettons l’hypothèse que les TNTs pourraient représenter une caractéristique précoce de la communication intercellulaire. Plus précisément, nous pensons que dans le cerveau, les TNTs seraient un mécanisme de communication non synaptique et joueraient un rôle déterminant dans le développement précoce de ce dernier en favorisant l'émergence de réseaux neuronaux matures fonctionnels. Aussi, nous étudions la présence et la fonction de communication des TNTs au cours du développement cérébral en utilisant une approche multidisciplinaire allant de la biologie moléculaire à la physiologie cellulaire, à l’aide d’un ensemble d'outils reposant sur des méthodes de cartographie cérébrale de pointe, la biologie computationnelle et des techniques avancées d’imagerie cellulaire.

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Biologie du développement & cellules souches

Laure Bally-Cuif – Mécanismes de l’homéostasie des cellules souches neurales

Les cellules souches neurales (CSN) adultes étant essentielles à la plasticité cérébrale, une corrélation peut être établie entre leur altération et les troubles de l’humeur, le vieillissement et le cancer. Cette équipe utilise le modèle « poisson zébré » pour décrypter les principes génétiques fondamentaux du maintien et du recrutement des cellules souches neurales adultes dans le cerveau des vertébrés et s’intéresse tout particulièrement à la coordination spatio-temporelle à grande échelle des états des CSN et à la voie Notch dans leur niche in vivo. Ses études sont directement applicables aux domaines des Cellules Souches de glioblastomes et de la reconstitution in vitro d’ensembles de cellules souches neurales.

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Jean-Pierre Levraud - Infection virale/neuroinflammation et développement du système nerveux central

Notre équipe s’intéresse à l’impact de l’infection virale et de la neuroinflammation sur le développement du système nerveux central (SNC), en utilisant le poisson-zèbre comme modèle. Soit par microinjection d’immunostimulants, soit en développant des systèmes optogénétiques, nous étudions l’induction de l’expression de cytokines contrôlée dans l’espace et le temps. Nous analysons notamment comment les cytokines inflammatoires modulent l’activité électrique spontanée des neurones émergents au cours de la vie embryonnaire, ce qui impacte la différenciation des neurones monoaminergiques et induit des phénotypes en lien avec la schizophrénie.

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Neuroscience

Thomas Bourgeron – Troubles neurodéveloppementaux : des mécanismes aux traitements

Cette équipe rassemble des psychiatres, des neuroscientifiques et des généticiens dans l’objectif de comprendre les causes de l’autisme et des troubles neuro-développementaux (TND). Il a déjà identifié une voie synaptique associée à l’autisme : la voie NLGN-NRXN-SHANK. Cette voie est connue pour jouer un rôle dans la formation des points de contacts entre les neurones (les synapses) et dans l’équilibre entre les courants excitateurs et inhibiteurs au sein du cerveau. Les résultats de ces études montrent l’hétérogénéité génétique des troubles du spectre autistique, mais pointent également vers des voies communes qui pourraient constituer des cibles pour de nouveaux traitements. L’équipe travaille actuellement au profilage clinique et génomique approfondi d’un grand nombre d’individus en utilisant des techniques de séquençage à haut débit et d’imagerie cérébrale. En parallèle, il s’intéresse à un groupe de mutations identifiées dans des gènes liés aux synapses (NLGN, SHANK, CNTN) en étudiant en profondeur leur impact fonctionnel au niveau neuronal et au niveau clinique grâce à des cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC) et des modèles animaux. Cette équipe développe également de nouvelles méthodes d’analyse du génome entier et des données d’imagerie cérébrale, ainsi que des paradigmes inédits de caractérisation des comportements sociaux et vocaux chez la souris.

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Pierre-Jean Corringer - Fonctionnement allostérique des récepteurs synaptiques et régulation par des composés pharmaceutiques

Cette équipe étudie l’architecture moléculaire et la dynamique conformationnelle des canaux ioniques ligands-dépendants qui jouent un rôle crucial dans les synapses chimiques. À cette fin, elle associe des techniques structurales, telles que la cristallographie aux rayons X et la cryo-microscopie électronique, à des approches basées sur l’électrophysiologie et la fluorescence. Les connaissances acquises sont utilisées pour développer des programmes de conception de médicaments originaux, ciblant notamment les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine impliqués dans des pathologies addictives et neurodégénératives.

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David Digregorio - Base synaptique des fonctions et dysfonctions cérébrales

L’apparition de symptômes de pathologies cérébrales résulte souvent d’altérations de la connectivité fonctionnelle des réseaux neuronaux. Ce laboratoire est spécialisé dans l’étude des bases moléculaires et cellulaires de la fonction et de la diversité synaptiques et de leur rôle de moteur d’un comportement sous-jacent de l’activité des réseaux neuronaux. Ses chercheurs collaborent avec Thomas Bourgeron à l’analyse du mode d’altération du fonctionnement des synapses, neurones et circuits par les modifications génétiques constatées chez les patients autistes, à l’origine des symptômes des troubles. Ils espèrent que leurs études mécanistes éclaireront la base neuronale de ce comportement et permettront de mieux comprendre la pathophysiologie des maladies cérébrales et d’identifier de nouvelles approches thérapeutiques.

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Florent Haiss - Circuits néocorticaux de perception du toucher dans la santé et la maladie

Le mode de traitement de l’information sensorielle et sa modulation dans différentes régions du cerveau constituent des questions clés de la neuroscience systémique. Les recherches de cette équipe ont pour objectif global de comprendre l’interaction des réseaux neuronaux dans plusieurs zones cérébrales au cours de la perception, ainsi que le rôle fondamental de cette interaction dans l’apprentissage et la prise de décision. En décryptant ces circuits, ces chercheurs comptent approfondir leurs connaissances des principes de fonctionnement du cerveau des mammifères et offrir un cadre à la clarification de la responsabilité des dysfonctionnements de ces circuits dans les aspects mentaux et comportementaux des troubles neuropsychiatriques.

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Pierre-Marie Lledo - Comment l’expérience et le temps façonnent-ils nos circuits cérébraux ?

Le laboratoire du Pr. Lledo développe une approche multi-échelle afin de comprendre la fonction et la plasticité des circuits neuronaux impliqués dans la perception sensorielle, la mémoire et le contrôle de l’humeur. Ses recherches s’intéressent, en particulier, à l’interconnexion entre neurosciences et science du comportement dans le but de décrypter les systèmes neuronaux complexes qui sous-tendent les comportements. L’équipe rassemble des neuroscientifiques, psychiatres et statisticiens, qui allient des techniques neurophysiologiques modernes à une modélisation pour surveiller et manipuler les circuits neuronaux en situation comportementale et dans des contextes pathologiques. Cette équipe jouit d’une solide expertise des modèles animaux et du comportement de par le large éventail de tests comportementaux qu’elle a mis au point en vue d’évaluer les modalités sensorielles, les états de l’humeur, les fonctions cognitives et les interactions sociales. Ses scientifiques observent les re-connexions dynamiques (déclenchées par la neurogenèse adulte) sur des modèles murins afin d’approfondir la recherche translationnelle sur les troubles de l’humeur ou les infections virales.

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Uwe Maskos - Récepteurs nicotiniques et maladie cérébrale

Notre unité étudie les récepteurs nicotiniques (nAChRs) et le rôle de leurs polymorphismes humains dans certains modèles, tels que la maladie d’Alzheimer, la schizophrénie et la dépendance au tabac. Elle s’intéresse tout particulièrement à l’« humanisation » des modèles par l’utilisation de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC).

Dans le cadre de maladies psychiatriques, une autre pathologie abordée est la schizophrénie et sa relation avec le tabagisme lourd. Là aussi, des GWAS à grande échelle ont identifié les mêmes polymorphismes humains, un haplotype sur le chromosome 15q. Grâce à l’imagerie avancée à deux photons chez la souris au comportement libre, nous avons pu identifier un réseau d’interneurones corticaux exprimant les nAChR, et un rôle clé du SNP (Single Nucleotide Polymorphism) alpha5 dans la réduction de l’activité corticale rappelant l'”hypofrontalité” chez les patients humains. Cette activité altérée est restaurée par l’application de nicotine chronique, ce qui soutient l’hypothèse de l'”automédication“, c’est-à-dire que les patients psychiatriques fument pour soulager les symptômes de la maladie. L’étude du rôle des SNPs humains au niveau des récepteurs nicotiniques est approfondie par nos partenaires cliniques du CHU Fernand Widal, dans le cadre d'une « fédération hôpital-universitaire » (FHU).

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Christoph Schmidt-Hieber – Bases cellulaires de la formation des souvenirs dans la santé et la maladie

Notre cerveau a notamment pour mission importante de nous créer des souvenirs distincts de circonstances présentant de fortes ressemblances pour nous permettre de différencier des lieux, des itinéraires, des événements ou des personnes similaires. Cette fonction serait assurée par le « gyrus denté », porte d’entrée de l’hippocampe. Mais étrangement, le gyrus denté est également, à l’âge adulte, l’une des rares régions du cerveau à être continuellement alimentée en nouveaux neurones. La manière dont l’activité des néoneurones et des neurones matures se combine pour stimuler la production et le stockage de souvenirs distincts représente une nouvelle frontière dans la compréhension des fonctions cérébrales. Pour élucider la question, cette équipe allie des approches moléculaires, physiologiques et optiques lui permettant d’enregistrer et de manipuler l’activité des neurones de l’hippocampe chez la souris. Les chercheurs de cette équipe combinent des techniques d'électrophysiologie, d'imagerie et d’analyses comportementales chez les rongeurs pour explorer ce phénomène au niveau de l'hippocampe et des structures cérébrales associées, et comment ces processus sont perturbés dans des états pathologiques tels que la maladie d'Alzheimer.

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