Maladies neurodégénératives

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Biologie cellulaire & infection

Sandrine Etienne-Manneville - Réponses astrocytaires aux situations inflammatoires

Les astrocytes forment la majorité des cellules gliales du système nerveux central. Ils jouent un rôle clé dans l’homéostasie du cerveau, servent de support physique et nutritionnel aux neurones et participent directement à la transmission synaptique. Dans les situations inflammatoires, telles que celles induites par des infections, des traumatismes, des maladies auto-immunes et neurodégénératives et le cancer, les astrocytes subissent une réaction appelée astrogliose, qui nuit souvent à la neuro-régénération. L’astrogliose est associée à des modifications de la forme et de la polarité cellulaires, à la prolifération et la migration des astrocytes et à l’évolution de l’expression des protéines.

Le groupe Polarité cellulaire, migration et cancer vise à identifier les facteurs clés de régulation de l’astrogliose afin, à terme, de la limiter. Les chercheurs ont montré que la protéine GFAP – un filament intermédiaire présent dans certaines cellules gliales –, surexprimée pendant l’astrogliose, jouait un rôle crucial dans la polarisation et la migration des astrocytes. La modulation des réponses cellulaires médiées par la GFAP ouvre la voie à une nouvelle stratégie thérapeutique de modulation de l’astrogliose et de ses conséquences en situations inflammatoires.

Par ailleurs, un projet sur la maladie d’Alexander est en cours de mise en place, une leucodystrophie caractérisée par des dépôts de protéines anormaux appelés fibres de Rosenthal. Ce trouble génétique est provoqué par des mutations de la GFAP désorganisant le réseau de filaments intermédiaires. Les scientifiques étudient les conséquences de ces mutations sur le comportement des astrocytes au cours de la maladie.

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Thomas Wollert - Prévenir la neurodégénérescence par le recyclage cellulaire

De nombreux troubles neurodégénératifs, dont les maladies de Parkinson et d’Alzheimer, se caractérisent par l’accumulation d’agrégats de protéines toxiques dans les neurones. Les chercheurs étudient les systèmes de recyclage cellulaire qui dégradent efficacement ces agrégats. L’autophagie est l’un des systèmes de recyclage les plus polyvalents des cellules humaines, mais son activité diminue avec l’âge. Par ailleurs, son altération est associée à l’apparition de la neurodégénérescence et en constitue un facteur de risque important. Ils analysent l’interdépendance de la neurodégénérescence et de l’autophagie au niveau moléculaire en appliquant des approches biophysiques innovantes in vitro et in vivo. Ils reconstituent in vitro, à partir d’éléments purifiés, les phases critiques de l’autophagie afin d’examiner les mécanismes moléculaires fondamentaux de cette voie. Les connaissances qui en découlent viennent étoffer nos études biophysiques sur l’autophagie dans les neurones. Cette remarquable association d’approches in vitro et in vivo a récemment permis d’identifier une voie d’autophagie contrecarrant l’agrégation des protéines au sein des cellules neuronales. En améliorant l’activité de cette voie, ils sont parvenus à prévenir l’accumulation d’agrégats de protéines dans les neurones et, surtout, à inverser l’agrégation des protéines. Ce travail illustre l’importance de la recherche fondamentale dans le développement d’approches thérapeutiques de la neurodégénérescence inédites.

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Chiara Zurzolo - Mécanismes de communication intercellulaire dans le cerveau et rôle dans la progression des maladies neurodégénératives

Les maladies neurodégénératives sont des troubles de la conformation des protéines liés à la propagation d'un mauvais pliage des protéines dans le cerveau à la manière des prions. Notre équipe a découvert que, comme les prions, des agrégats amyloïdes mal repliés de alpha-synucléine et de tau (respectivement accumulés dans les maladies de Parkinson et d'Alzheimer) se propagent entre les neurones à travers les "Tunneling Nanotubes" (TNTs), un nouveau mécanisme de communication intercellulaire. Nous pensons que les TNTs constituent une voie majeure de propagation de la pathologie et représentent donc une nouvelle cible thérapeutique pour les maladies neurodégénératives. Dans le cadre d’une approche multidisciplinaire, nous utilisons actuellement différents modèles, pour étudier les mécanismes de diffusion des protéines amyloïdes et le rôle des voies lysosomales et autophagiques dans la progression de ces maladies (notamment dans des modèles cellulaires des maladies de Parkinson et d’Alzheimer).

De plus, compte tenu de la présence élevée de TNTs au niveau de cellules non différenciées, nous émettons l’hypothèse que les TNTs pourraient représenter une caractéristique précoce de la communication intercellulaire. Plus précisément, nous pensons que dans le cerveau, les TNTs seraient un mécanisme de communication non synaptique et joueraient un rôle déterminant dans le développement précoce de ce dernier en favorisant l'émergence de réseaux neuronaux matures fonctionnels. Aussi, nous étudions la présence et la fonction de communication des TNTs au cours du développement cérébral en utilisant une approche multidisciplinaire allant de la biologie moléculaire à la physiologie cellulaire, à l’aide d’un ensemble d'outils reposant sur des méthodes de cartographie cérébrale de pointe, la biologie computationnelle et des techniques avancées d’imagerie cellulaire.

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Biologie computationnelle

Jean-Baptiste Masson - Éclairage des organismes modèles sur les déficits des circuits neuronaux

L’unité Décision et processus bayésiens entend développer un nouveau modèle – la larve de drosophile – au service de la connectivité cérébrale et des troubles neurodégénératifs. En associant des outils génétiques avancés permettant l’adressage de neurones uniques, l’activation / inactivation optogénétique de ces neurones, le profilage du comportement de la larve vis-à-vis des systèmes nerveux, le connectome neuronal quasi complet (avec résolution synaptique) et des criblages à grande échelle d’enregistrements comportementaux de la larve (jusqu’à 20 000 par jour), elle bénéficie d’une opportunité unique d’appréhender le traitement de millions de malades. Par ailleurs, grâce à la microscopie électronique et à un logiciel de réalité virtuelle développé au laboratoire, elle est capable de détecter la moindre modification de la connectivité des circuits neuronaux du système nerveux de la larve et ainsi d’étudier l’évolution de la maladie à l’échelle synaptique.

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Immunologie

Gérard Eberl - Inflammation chronique et neurodégénérescence

Cette unité a démontré que le microbiote symbiotique déterminait très tôt la réactivité du système immunitaire. Si l’exposition au microbiote est altérée lors du sevrage, le sujet développe une « empreinte pathologique » qui se traduit, plus tard dans la vie, en sensibilité accrue aux pathologies inflammatoires, comme l’allergie, l’auto-immunité et le cancer. Les chercheurs de cette équipe tentent actuellement de déterminer si cette éducation précoce du système immunitaire par le microbiote symbiotique affecte la cognition, la susceptibilité aux troubles cérébraux et la neurodégénérescence, et comment cette empreinte pathologique peut être inversée.

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Neuroscience

Aleksandra Deczkowska – Interactions cerveau-immunité tout au long de la vie

Nous savons aujourd’hui que les cellules du système immunitaire jouent également un rôle clé dans le développement du cerveau, son homéostasie et dans l’apparition de pathologies cérébrales.

Nous étudions les mécanismes de l’interaction cerveau – immunité au niveau physiologique et du vieillissement, créant ainsi de solides connaissances fondamentales pour développer par la suite de nouvelles approches en immunothérapie des maladies neurologiques. Nous nous concentrons spécifiquement sur le plexus choroïde - site à partir duquel les cellules immunitaires peuvent façonner à distance les fonctions cérébrales-, et la microglie – macrophages résidents du cerveau. Nous utilisons une approche multidisciplinaire dont scRNA-seq et d’autres technologies de la génomique, des outils classiques de l’immunologie, des tests comportementaux, et toute autre démarche qui pourrait nous aider à identifier les mécanismes de communication cerveau-immunité.

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Aziz El-Amraoui – Déficits sensoriels progressifs, pathophysiologie et thérapie

L’ouïe, l’équilibre et la vision sont essentiels pour toute activité majeure de la vie quotidienne, allant de la communication, l'appréciation de la nature et de l'art, à la mobilité et l'autonomie. La perte de l’un et/ou l’autre peut affecter tous les groupes d'âge, des enfants aux aînés. En raison de leur forte prévalence, les atteintes de l’oreille interne sont un problème de santé publique majeur avec un impact économique et sociétal considérable, entravant la communication, conduisant plus tard à l'isolement social voir la dépression, et une réduction des fonctions physiques et cognitives. Notre équipe s’adresse aux atteintes auditives et vestibulaires (avec ou sans perte visuelle) tardives et/ou progressives, avec pour objectifs de : i) comprendre comment notre oreille assure et maintient un fonctionnement normal tout au long de la vie, ii) élucider les mécanismes à l’origine des atteintes sensorielles et l’impact de facteurs externes ; et iii) identifier des cibles thérapeutiques pour prévenir et/ou traiter ces atteintes sensorielles, avant un transfert en clinique chez l’homme.

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Pierre-Marie Lledo - Comment l’expérience et le temps façonnent-ils nos circuits cérébraux ?

Le laboratoire du Pr. Lledo développe une approche multi-échelle afin de comprendre la fonction et la plasticité des circuits neuronaux impliqués dans la perception sensorielle, la mémoire et le contrôle de l’humeur. Ses recherches s’intéressent, en particulier, à l’interconnexion entre neurosciences et science du comportement dans le but de décrypter les systèmes neuronaux complexes qui sous-tendent les comportements. L’équipe rassemble des neuroscientifiques, psychiatres et statisticiens, qui allient des techniques neurophysiologiques modernes à une modélisation pour surveiller et manipuler les circuits neuronaux en situation comportementale et dans des contextes pathologiques. Cette équipe jouit d’une solide expertise des modèles animaux et du comportement de par le large éventail de tests comportementaux qu’elle a mis au point en vue d’évaluer les modalités sensorielles, les états de l’humeur, les fonctions cognitives et les interactions sociales. Ses scientifiques observent les re-connexions dynamiques (déclenchées par la neurogenèse adulte) sur des modèles murins afin d’approfondir la recherche translationnelle sur les troubles de l’humeur ou les infections virales.

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Uwe Maskos - Récepteurs nicotiniques et maladie cérébrale

Notre unité étudie les récepteurs nicotiniques (nAChRs) et le rôle de leurs polymorphismes humains dans certains modèles, tels que la maladie d’Alzheimer, la schizophrénie et la dépendance au tabac. Elle s’intéresse tout particulièrement à l’« humanisation » des modèles par l’utilisation de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC).

Dans le cadre de maladies neurodégénératives, nous avons également pu élucider le rôle des nAChR dans la maladie d’Alzheimer (MA), où l’on débat d’un rôle “protecteur” de la nicotine, voire du tabagisme. Dans les modèles animaux, la pathologie de type AD est réduite en l’absence de la sous-unité nAChR bêta2 de haute affinité. Cette sous-unité est responsable de la liaison de la nicotine à haute affinité et est “désensibilisée” dans le cerveau des fumeurs. Cela a conduit à un brevet et à une nouvelle stratégie pour prévenir la progression de la maladie.

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Christine Petit (Institut de l’Audition) - Troubles de l’audition et troubles associés, des mécanismes au traitement

Cette équipe explore la connectivité fonctionnelle des réseaux neuronaux des voies auditives centrales et des cortex, la plasticité et l’intégration sensorielle multimodale associées, ainsi que leur altération par des déficits auditifs d’origine génétique ou non, notamment ceux observés sur les cas de schizophrénie et d’autisme. Elle entend comprendre le lien entre l’atteinte auditive et la démence (Alzheimer), avec des perspectives de prévention et de guérison. S’agissant de la perte auditive liée au bruit, principale cause environnementale de surdité et de presbyacousie (déficit auditif lié à l’âge), elle développe des biomarqueurs dédiés à des fins de diagnostic multiparamétrique (tests audiométriques innovants, imagerie cérébrale, psychoacoustique, génomique, épigénomique, autres marqueurs biologiques intégrés par intelligence artificielle), rationalise les essais cliniques (stratification des populations) des agents thérapeutiques candidats et recherche de nouveaux agents thérapeutiques. Elle utilise la thérapie génique pour traiter la surdité monogénique sévère à profonde. Elle passe continuellement des patients aux modèles animaux, et inversement. Elle travaille en collaboration avec le département Immunologie.

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Christoph Schmidt-Hieber – Bases cellulaires de la formation des souvenirs dans la santé et la maladie

Notre cerveau a notamment pour mission importante de nous créer des souvenirs distincts de circonstances présentant de fortes ressemblances pour nous permettre de différencier des lieux, des itinéraires, des événements ou des personnes similaires. Cette fonction serait assurée par le « gyrus denté », porte d’entrée de l’hippocampe. Mais étrangement, le gyrus denté est également, à l’âge adulte, l’une des rares régions du cerveau à être continuellement alimentée en nouveaux neurones. La manière dont l’activité des néoneurones et des neurones matures se combine pour stimuler la production et le stockage de souvenirs distincts représente une nouvelle frontière dans la compréhension des fonctions cérébrales. Pour élucider la question, cette équipe allie des approches moléculaires, physiologiques et optiques lui permettant d’enregistrer et de manipuler l’activité des neurones de l’hippocampe chez la souris. Les chercheurs de cette équipe combinent des techniques d'électrophysiologie, d'imagerie et d’analyses comportementales chez les rongeurs pour explorer ce phénomène au niveau de l'hippocampe et des structures cérébrales associées, et comment ces processus sont perturbés dans des états pathologiques tels que la maladie d'Alzheimer.

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Biologie structurale & chimie

Pierre-Lafaye - Les nanobodies au service de l’imagerie des plaques et enchevêtrements amyloïdes

La neuroimagerie in vivo des principales lésions de la maladie d’Alzheimer (plaques amyloïdes, enchevêtrements neurofibrillaires) s’impose de toute urgence pour améliorer son diagnostic en routine clinique, évaluer sa progression et étudier l’efficacité de nouveaux médicaments. L’utilisation d’anticorps pour détecter ces lésions in vivo est contrecarrée par leur difficulté à franchir la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette équipe avait précédemment montré que les VHH ou nanobodies dirigés contre la protéine GFAP humaine, un filament intermédiaire propre aux astrocytes, étaient, eux, capables de traverser la barrière hémato-encéphalique in vivo. Ils ont récemment conçu des VHH dirigés contre les protéines Aß et tau phosphorylée et constaté, en marquant ces VHH au fluorophore, qu’ils parvenaient à franchir la BHE et atteindre leur cible. Ces VHH ont ensuite été marqués aux contrastophores à base de gadolinium pour pouvoir être utilisés comme sondes d’imagerie des plaques et enchevêtrements. Ces conjugués ont permis de réaliser une IRM in vitro de plaques et enchevêtrements amyloïdes. Ce projet est mené en étroite collaboration avec Sylvie Bay (unité Chimie des biomolécules de l’Institut Pasteur), qui a conçu et synthétisé les conjugués VHH pour l’imagerie. L’ensemble de ces recherches repose également sur une collaboration de longue date avec Benoît Delatour et Charles Duyckaerts (Institut du cerveau et de la moelle épinière, Paris) et Marc-Dhenain (MIRCen du CEA).

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Virologie

Monique Lafon - Pathologie des virus ciblant le système nerveux

Les recherches de l’unité Neuro-immunologie virale visent à établir les bases moléculaires de la pathogénicité des virus qui infectent le système nerveux, comme celui de la rage. Cette équipe a découvert que ce virus présentait l’incroyable capacité de favoriser la survie des neurones qu’il infectait. L’élucidation des mécanismes d’action et l’identification du domaine critique de la protéine virale qui contrôle cette survie ont conduit au développement d’un nouveau candidat-médicament dans le traitement des maladies neurodégénératives, telles que les maladies de la rétine ou la sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot).

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