Etude des mécanismes cérébraux

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Biologie cellulaire & infection

Sandrine Etienne-Manneville - Réponses astrocytaires aux situations inflammatoires

Les astrocytes forment la majorité des cellules gliales du système nerveux central. Ils jouent un rôle clé dans l’homéostasie du cerveau, servent de support physique et nutritionnel aux neurones et participent directement à la transmission synaptique. Dans les situations inflammatoires, telles que celles induites par des infections, des traumatismes, des maladies auto-immunes et neurodégénératives et le cancer, les astrocytes subissent une réaction appelée astrogliose, qui nuit souvent à la neuro-régénération. L’astrogliose est associée à des modifications de la forme et de la polarité cellulaires, à la prolifération et la migration des astrocytes et à l’évolution de l’expression des protéines.

Le groupe Polarité cellulaire, migration et cancer vise à identifier les facteurs clés de régulation de l’astrogliose afin, à terme, de la limiter. Les chercheurs ont montré que la protéine GFAP – un filament intermédiaire présent dans certaines cellules gliales –, surexprimée pendant l’astrogliose, jouait un rôle crucial dans la polarisation et la migration des astrocytes. La modulation des réponses cellulaires médiées par la GFAP ouvre la voie à une nouvelle stratégie thérapeutique de modulation de l’astrogliose et de ses conséquences en situations inflammatoires.

Par ailleurs, un projet sur la maladie d’Alexander est en cours de mise en place, une leucodystrophie caractérisée par des dépôts de protéines anormaux appelés fibres de Rosenthal. Ce trouble génétique est provoqué par des mutations de la GFAP désorganisant le réseau de filaments intermédiaires. Les scientifiques étudient les conséquences de ces mutations sur le comportement des astrocytes au cours de la maladie.

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Marc Lecuit - Pathophysiologie des infections du système nerveux central, une approche « bedside-to-bench »

En atteignant le système nerveux central (SNC) et/ou ses enveloppes, les microbes provoquent encéphalites et méningites. Les infections du SNC sont associées à une morbidité et une mortalité élevées et à des séquelles à long terme. Pourtant, la moitié d’entre elles présente une étiologie encore inconnue, et les mécanismes par lesquels les microbes atteignent le système nerveux central, s’y disséminent et l’endommagent durablement demeurent mal compris. Cette équipe étudient la bactérie modèle Listeria monocytogenes qui, dans les pays occidentaux, figure parmi les causes les plus fréquentes d’encéphalite, de même que les virus neurotropes émergents, dont SARS-CoV-2. Leurs recherches exploitent des données cliniques (larges cohortes d’adultes et d’enfants atteints d’une infection du SNC et cohortes MONALISA et SEAe) et des approches expérimentales associant microbiologie, biologie cellulaire et immunologie. Les chercheurs s’intéressent notamment à l’identification des facteurs microbiens et de l’hôte qui expliquent l’invasion et la dissémination microbiennes dans le SNC, ainsi que la susceptibilité de l’hôte aux infections du système nerveux central.

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Thomas Wollert - Prévenir la neurodégénérescence par le recyclage cellulaire

De nombreux troubles neurodégénératifs, dont les maladies de Parkinson et d’Alzheimer, se caractérisent par l’accumulation d’agrégats de protéines toxiques dans les neurones. Les chercheurs étudient les systèmes de recyclage cellulaire qui dégradent efficacement ces agrégats. L’autophagie est l’un des systèmes de recyclage les plus polyvalents des cellules humaines, mais son activité diminue avec l’âge. Par ailleurs, son altération est associée à l’apparition de la neurodégénérescence et en constitue un facteur de risque important. Ils analysent l’interdépendance de la neurodégénérescence et de l’autophagie au niveau moléculaire en appliquant des approches biophysiques innovantes in vitro et in vivo. Ils reconstituent in vitro, à partir d’éléments purifiés, les phases critiques de l’autophagie afin d’examiner les mécanismes moléculaires fondamentaux de cette voie. Les connaissances qui en découlent viennent étoffer nos études biophysiques sur l’autophagie dans les neurones. Cette remarquable association d’approches in vitro et in vivo a récemment permis d’identifier une voie d’autophagie contrecarrant l’agrégation des protéines au sein des cellules neuronales. En améliorant l’activité de cette voie, ils sont parvenus à prévenir l’accumulation d’agrégats de protéines dans les neurones et, surtout, à inverser l’agrégation des protéines. Ce travail illustre l’importance de la recherche fondamentale dans le développement d’approches thérapeutiques de la neurodégénérescence inédites.

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Chiara Zurzolo - Mechanisms of intercellular communication in the brain and role in the progression of neurodegenerative diseases

Neurodegenerative diseases (NDs) are protein conformational disorders linked to the propagation of protein misfolding in the brain in a prion-like manner. We discovered that, like prions, misfolded amyloid aggregates of a-synuclein and tau (accumulating, respectively, in Parkinson and Alzheimer disease) spread between neurons in Tunneling Nanotubes (TNTs), a new mechanism of intercellular communication. We propose that TNTs are a major avenue for pathology spreading and thus represent a novel therapeutic target in NDs. By using a multidisciplinary approach and different models (primary neurons, human IPCs, mouse brain slices and zebrafish), we are currently studying the mechanisms of amyloid dissemination and the roles of the lysosomal and autophagic pathways in the progression of these diseases (specifically in cellular models of Parkinson’s and Alzheimer’s).

Furthermore, based on the high frequency of TNTs in non-differentiated cellular states, we hypothesize that TNTs could represent an early feature of cell to-cell communication. Specifically, we propose that in the brain TNTs could serve as a non-synaptic mechanism of communication and be instrumental in early brain development for promoting the emergence of functional mature neuronal networks. We therefore investigate the presence and communicative function of TNTs in the developing brain, by applying a multidisciplinary approach spanning from molecular biology to cellular physiology and a battery of tools relying on cutting edge brain‐mapping methods, computational biology and advanced cellular imaging techniques.

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Biologie computationnelle

Jean-Baptiste Masson - Éclairage des organismes modèles sur les déficits des circuits neuronaux

L’unité Décision et processus bayésiens entend développer un nouveau modèle – la larve de drosophile – au service de la connectivité cérébrale et des troubles neurodégénératifs. En associant des outils génétiques avancés permettant l’adressage de neurones uniques, l’activation / inactivation optogénétique de ces neurones, le profilage du comportement de la larve vis-à-vis des systèmes nerveux, le connectome neuronal quasi complet (avec résolution synaptique) et des criblages à grande échelle d’enregistrements comportementaux de la larve (jusqu’à 20 000 par jour), elle bénéficie d’une opportunité unique d’appréhender le traitement de millions de malades. Par ailleurs, grâce à la microscopie électronique et à un logiciel de réalité virtuelle développé au laboratoire, elle est capable de détecter la moindre modification de la connectivité des circuits neuronaux du système nerveux de la larve et ainsi d’étudier l’évolution de la maladie à l’échelle synaptique.

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Biologie du développement & cellules souches

Laure Bally-Cuif – Mécanismes de l’homéostasie des cellules souches neurales

Les cellules souches neurales (CSN) adultes étant essentielles à la plasticité cérébrale, une corrélation peut être établie entre leur altération et les troubles de l’humeur, le vieillissement et le cancer. Cette équipe utilise le modèle « poisson zébré » pour décrypter les principes génétiques fondamentaux du maintien et du recrutement des cellules souches neurales adultes dans le cerveau des vertébrés et s’intéresse tout particulièrement à la coordination spatio-temporelle à grande échelle des états des CSN et à la voie Notch dans leur niche in vivo. Ses études sont directement applicables aux domaines des Cellules Souches de glioblastomes et de la reconstitution in vitro d’ensembles de cellules souches neurales.

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Neuroscience

Thomas Bourgeron – Recherche fondamentale sur la communication animale

Notre équipe explore les facteurs qui influencent le cerveau social chez l’humain et d’autres espèces. Parallèlement à nos travaux sur les troubles du spectre autistique (TSA), nous étudions la conservation évolutive des circuits génétiques et neuronaux associés à nos capacités de communication. Nous avons développé de nouveaux outils et méthodes permettant l’observation de souris tout au long de leur vie afin d’analyser leurs interactions spontanées et leurs vocalisations ultrasonores. Nous avons ainsi mis en évidence que des souris possédant des mutations au niveau de gènes liés aux TSA présentaient un comportement social atypique, suggérant que les gènes associés aux capacités sociales sont conservés au cours de l’évolution.

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David Digregorio – Base synaptique des fonctions et dysfonctions cérébrales

L’apparition de symptômes de pathologies cérébrales résulte souvent d’altérations de la connectivité fonctionnelle des réseaux neuronaux. Ce laboratoire est spécialisé dans l’étude des bases moléculaires et cellulaires de la fonction et de la diversité synaptiques et de leur rôle de moteur d’un comportement sous-jacent de l’activité des réseaux neuronaux. Ses chercheurs collaborent avec Thomas Bourgeron à l’analyse du mode d’altération du fonctionnement des synapses, neurones et circuits par les modifications génétiques constatées chez les patients autistes, à l’origine des symptômes des troubles. Ils espèrent que leurs études mécanistes éclaireront la base neuronale de ce comportement et permettront de mieux comprendre la pathophysiologie des maladies cérébrales et d’identifier de nouvelles approches thérapeutiques.

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Florent Haiss - Circuits néocorticaux de perception du toucher dans la santé et la maladie

Le mode de traitement de l’information sensorielle et sa modulation dans différentes régions du cerveau constituent des questions clés de la neuroscience systémique. Les recherches de cette équipe ont pour objectif global de comprendre l’interaction des réseaux neuronaux dans plusieurs zones cérébrales au cours de la perception, ainsi que le rôle fondamental de cette interaction dans l’apprentissage et la prise de décision. En décryptant ces circuits, ces chercheurs comptent approfondir leurs connaissances des principes de fonctionnement du cerveau des mammifères et offrir un cadre à la clarification de la responsabilité des dysfonctionnements de ces circuits dans les aspects mentaux et comportementaux des troubles neuropsychiatriques.

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Pierre-Marie Lledo - Comment l’expérience et le temps façonnent-ils nos circuits cérébraux ?

Le laboratoire du Pr. Lledo développe une approche multi-échelle afin de comprendre la fonction et la plasticité des circuits neuronaux impliqués dans la perception sensorielle, la mémoire et le contrôle de l’humeur. Ses recherches s’intéressent, en particulier, à l’interconnexion entre neurosciences et science du comportement dans le but de décrypter les systèmes neuronaux complexes qui sous-tendent les comportements. L’équipe rassemble des neuroscientifiques, psychiatres et statisticiens, qui allient des techniques neurophysiologiques modernes à une modélisation pour surveiller et manipuler les circuits neuronaux en situation comportementale et dans des contextes pathologiques. Cette équipe jouit d’une solide expertise des modèles animaux et du comportement de par le large éventail de tests comportementaux qu’elle a mis au point en vue d’évaluer les modalités sensorielles, les états de l’humeur, les fonctions cognitives et les interactions sociales. Ses scientifiques observent les re-connexions dynamiques (déclenchées par la neurogenèse adulte) sur des modèles murins afin d’approfondir la recherche translationnelle sur les troubles de l’humeur ou les infections virales.

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Uwe Maskos - Récepteurs nicotiniques et maladie cérébrale

Notre unité étudie les récepteurs nicotiniques (nAChRs) et le rôle de leurs polymorphismes humains dans certains modèles, tels que la maladie d’Alzheimer, la schizophrénie et la dépendance au tabac. Elle s’intéresse tout particulièrement à l’« humanisation » des modèles par l’utilisation de cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC).

Le récepteur nicotinique est à la base de la dépendance à la nicotine, qui présente un grave problème social et de santé publique. Il s’agit du plus important facteur de mortalité et de morbidité évitable dans le monde. Plus de 100 millions de personnes sont susceptible de mourir au cours de ce siècle des conséquences du tabagisme, et aussi de la fumée secondaire. Mais c’est également un acteur majeur dans un certain nombre d’autres pathologies, notamment la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la schizophrénie, la sclérose en plaques et la SLA. L’identification des mécanismes et circuits moléculaires impliqués nécessite de toute urgence le développement de nouveaux outils permettant la manipulation génétique et moléculaire in vivo, chez l’animal de laboratoire, et les cellules souches pluripotentes induites par l’homme (hiPSC).

Au cours des dernières années, nous avons basé la plupart de nos travaux sur de solides études d’association pangénomique (GWAS) reliant les polymorphismes humains dans les gènes codant pour le récepteur nicotinique de l’acétylcholine (nAChR) au tabagisme. Nous nous sommes concentrés sur un polymorphisme de nucléotide unique (SNP) codant dans le gène CHRNA5, codant pour la sous-unité alpha5 nAChR, et avons disséqué son rôle dans le renforcement, les niveaux de consommation et de rechute. En analysant le rôle d’un second gène lié par l’intermédiaire de GWAS, le CHRNB4, codant pour le nAChR beta4, nous avons pu identifier un nouveau circuit déterminant l’apport en nicotine, et impliquant la voie médiane habenula-interpénculaire. Ces découvertes ont conduit à une approche de “médecine de précision“.

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Christine Petit (Institut de l’Audition) - Troubles de l’audition et troubles associés, des mécanismes au traitement

Cette équipe explore la connectivité fonctionnelle des réseaux neuronaux des voies auditives centrales et des cortex, la plasticité et l’intégration sensorielle multimodale associées, ainsi que leur altération par des déficits auditifs d’origine génétique ou non, notamment ceux observés sur les cas de schizophrénie et d’autisme. Elle entend comprendre le lien entre l’atteinte auditive et la démence (Alzheimer), avec des perspectives de prévention et de guérison. S’agissant de la perte auditive liée au bruit, principale cause environnementale de surdité et de presbyacousie (déficit auditif lié à l’âge), elle développe des biomarqueurs dédiés à des fins de diagnostic multiparamétrique (tests audiométriques innovants, imagerie cérébrale, psychoacoustique, génomique, épigénomique, autres marqueurs biologiques intégrés par intelligence artificielle), rationalise les essais cliniques (stratification des populations) des agents thérapeutiques candidats et recherche de nouveaux agents thérapeutiques. Elle utilise la thérapie génique pour traiter la surdité monogénique sévère à profonde. Elle passe continuellement des patients aux modèles animaux, et inversement. Elle travaille en collaboration avec le département Immunologie.

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Christoph Schmidt-Hieber – Bases cellulaires de la formation des souvenirs dans la santé et la maladie

Notre cerveau a notamment pour mission importante de nous créer des souvenirs distincts de circonstances présentant de fortes ressemblances pour nous permettre de différencier des lieux, des itinéraires, des événements ou des personnes similaires. Cette fonction serait assurée par le « gyrus denté », porte d’entrée de l’hippocampe. Mais étrangement, le gyrus denté est également, à l’âge adulte, l’une des rares régions du cerveau à être continuellement alimentée en nouveaux neurones. La manière dont l’activité des néoneurones et des neurones matures se combine pour stimuler la production et le stockage de souvenirs distincts représente une nouvelle frontière dans la compréhension des fonctions cérébrales. Pour élucider la question, cette équipe allie des approches moléculaires, physiologiques et optiques lui permettant d’enregistrer et de manipuler l’activité des neurones de l’hippocampe chez la souris. Les chercheurs de cette équipe combinent des techniques d'électrophysiologie, d'imagerie et d’analyses comportementales chez les rongeurs pour explorer ce phénomène au niveau de l'hippocampe et des structures cérébrales associées, et comment ces processus sont perturbés dans des états pathologiques tels que la maladie d'Alzheimer

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