Résistance aux antibiotiques

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33 000 décès par an résultants de la résistance aux antibiotiques en Europe.

Les gènes de résistance peuvent s'échanger à très haute fréquence, jusqu'à une bactérie sur 100.

Les antibiotiques sont des médicaments qui servent à lutter contre les infections dues à des bactéries : les pneumonies, bronchites, otites, méningites, infections urinaires, septicémies, maladies sexuellement transmissibles…. C'est une des découvertes les plus importantes de la médecine qui a sauvé et qui sauve des millions de vies chaque année, mais leur efficacité est menacée car les bactéries peuvent s’adapter et résister au traitement. Les antibiotiques tuent les bactéries, ou bloquent leur prolifération. Les bactéries résistantes sont devenues insensibles à ces drogues. On parle de résistance aux antibiotiques ou aux antibactériens.

Les bactéries résistantes provoquent chez l’homme ou l’animal des infections plus difficiles à traiter que celles dues à des bactéries non résistantes (aussi dites bactéries « sensibles »). Le choix de l’antibiotique qui peut être prescrit est en effet alors plus limité. Des bactéries peuvent être résistantes à un ou à plusieurs antibiotiques on parle alors de bactéries multirésistantes ou BMR. Dans des cas extrêmes, heureusement encore très rares, une bactérie peut être résistante à tous les antibiotiques utilisables chez l'homme. Elle est dite alors pan-résistante et peut entrainer une impasse thérapeutique avec plus aucun traitement possible. Les BMR les plus inquiétantes sont les entérobactéries multirésistantes – les entérobactéries comme Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae sont des bactéries du tube digestif responsables d'un très grand nombre d'infections; les staphylocoques dorés résistants à la méthicilline, les bacilles tuberculeux multirésistants, ou encore le bacille pyocyanique et les Acinetobacter baumannii qui sont des bactéries infectant les poumons de personnes atteintes de mucoviscidose et qui sont responsables d'infections nosocomiales (acquises en milieu de soin de santé, en particulier les hôpitaux et les cliniques).

Causes et effets

La résistance aux antibiotiques d'une bactérie peut résulter soit de mutations soit de l'acquisition de gènes de résistance conférant la résistance à un ou plusieurs antibiotiques. Les bactéries ont en effet la capacité à s'échanger des gènes. Ces échanges sont particulièrement problématiques dans le cas de gènes rendant la bactérie qui l’héberge résistante aux antibiotiques. En effet si l'acquisition de la résistance par mutation est un phénomène rare, de l'ordre d'une bactérie sur cent millions, les gènes de résistance peuvent s'échanger entre bactérie à très haute fréquence, jusqu'à une bactérie sur 100.

La résistance aux antibiotiques n'est pas spécifique aux bactéries responsables de maladie. Elle touche également les bactéries bénéfiques et non pathogènes qui nous colonisent et constituent nos microbiome qui sont essentiels à notre bonne santé. Ces bactéries résistantes représentent alors un réservoir de gènes de résistance qui pourront être transmis à des bactéries pathogènes. Or il existe deux types d’antibiotiques, les antibiotiques à large spectre qui peuvent tuer une très grande diversité d'espèces bactériennes et les antibiotiques ciblés à spectre d'hôte restreint. Lorsque l'espèce bactérienne responsable d'une infection est connue, il est préférable d'utiliser un antibiotique ciblé contre la bactérie pathogène qui aura moins d'effet sur le microbiome et le développement de la résistance aux antibiotiques.

La prise d'antibiotique va altérer notre microbiome et contribuer à augmenter ce réservoir de gènes de résistance que nous portons. Ceci en cas d'infection bactérienne, mais également lorsqu’ils sont inutiles par exemple dans le cas d’une infection virale, comme le rhume ou la grippe contre lesquelles les antibiotiques n'ont aucune action. Le microbiome nous protège contre les infections en empêchant la colonisation par des bactéries potentiellement pathogènes, c'est l'effet barrière. La prise inutile d'un antibiotique a donc un double effet négatif pour un individu en altérant son microbiome et sa barrière protectrice et en sélectionnant des bactéries résistantes. Elle peut ainsi augmenter le risque d'une infection ultérieure difficile à traiter.

Le sous-dosage d'un antibiotique qui peut résulter d'une interruption précoce du traitement ou de médicaments frauduleux vendus dans certains pays à bas revenu contribue également à l’acquisition de la résistance aux antibiotiques.

Un phénomène global. La résistance aux antibiotiques touche tous les pays mais avec des niveaux variables, notamment selon leur niveau de consommation d’antibiotiques, l’hygiène et le niveau de revenu. Les bactéries résistantes sont également présentes chez les animaux et dans l’environnement. La médecine humaine, la médecine vétérinaire et la contamination de l’environnement par des antibiotiques contribuent donc à l’augmentation de résistance. Les bactéries résistantes et les gènes de résistance peuvent se transmettre entre l’homme, les animaux et l’environnement, par contact direct, mais aussi par l’eau ou les aliments. Ainsi, l’utilisation d’antibiotiques en médecine vétérinaire et le rejet d’antibiotiques dans l’environnement contribuent aussi à l’apparition de nouvelles souches bactériennes multirésistantes.

Epidémiologie

En Europe, le Centre européen de contrôle et de prévention des maladies (ECDC) évalue à 33 000 le nombre de décès résultants d’infections à bactérie résistante aux antibiotiques. Une surmortalité équivalente est observée aux Etats Unis par le CDC d'Atlanta. Les données manquent pour les pays à bas revenu, mais l’augmentation de la résistance dans ces pays, associée au manque d'accès à des antibiotiques sûrs - lorsqu'ils sont nécessaires -, sont probablement responsables de très nombreux décès. L’augmentation de la résistance pourrait être responsable d’une augmentation dramatique de ces chiffres comme cela a été modélisé dans le rapport de Lord J. O'Neil sur l’impact de la résistance aux antibiotiques d’ici 2050.

Prise de conscience d’une crise annoncée

Le 30 avril 2014, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a publié son premier rapport mondial sur la résistance aux antimicrobiens - dont la résistance aux antibiotiques - qui souligne que « cette grave menace n’est plus une prévision, mais bien une réalité dans chaque région du monde, et que tout un chacun, quels que soient son âge et son pays, peut être touché ». Ajoutant que, si rien n’est fait, le monde s’achemine vers une ère postantibiotiques, « où des infections courantes et des blessures mineures qui ont été soignées depuis des décennies pourraient à nouveau tuer ». Ce problème est considéré comme une urgence pour cette organisation internationale qui a publié le 27 février 2017 une liste de bactéries contre lesquelles il est urgent d’avoir de nouveaux antibiotiques.

En France, depuis le début des années 2000, le Plan national pour préserver l’efficacité des antibiotiques a permis la mise en place d’une surveillance de la résistance bactérienne aux antibiotiques, sous l’égide de Santé Publique France (anciennement l’Institut de veille sanitaire - InVS). Dans un bilan des données de surveillance, publié en novembre 2020, les autorités sanitaires françaises rappellent que « l’utilisation massive et répétée d’antibiotiques en santé humaine et animale génère au fil du temps une augmentation des résistances bactériennes. En effet, les antibiotiques agissent non seulement sur leur cible spécifique, la bactérie responsable de l’infection à traiter, mais également, pour la majorité d’entre eux, sur d’autres cibles telles que les bactéries commensales du tube digestif qui sont des bactéries utiles et non pathogènes. ». Malgré ce plan la consommation d’antibiotiques en France reste anormalement élevée. Ainsi en médecine de ville la prescription est deux fois plus importante en France qu'en Allemagne ou en Angleterre deux pays socio-économiquement comparables.

Le 18 novembre a été déclarée comme la journée Européenne de sensibilisation à la surconsommation des antibiotiques. A l’occasion de cette journée, Santé publique France, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses), ont publié en 2020 un état des lieux de la consommation et de la résistance aux antibiotiques en France en 2019.

Prévention et lutte contre l’antibiorésistance

Deux stratégies sont développées, conjointement par les chercheurs des secteurs publics et privés, les cliniciens et les acteurs de santé publique, pour prévenir cette crise de la résistance aux antibiotiques et le spectre d’un retour à une médecine sans antibiotique efficace.

  • Tout d’abord, il est essentiel de bloquer voire inverser l’augmentation de la résistance aux antibiotique et contrôler les réservoirs de résistance. D’où la nécessité de mieux comprendre comment les bactéries résistantes et les gènes de résistance se disséminent globalement, et comment ces bactéries peuvent remplacer les bactéries sensibles. Il est également essentiel de bien caractériser le mode d’action des antibiotiques et leur combinaison au site de l’infection pour les différentes espèces bactériennes pathogènes. Ces recherches permettent d’utiliser au mieux les antibiotiques existant actuellement en réduisant leur consommation.
  • La seconde stratégie consiste à rechercher de nouveaux antibiotiques qui sont efficaces sur les bactéries résistantes. Développer un antibiotique efficace est un processus long et de plus en plus complexe. Il doit tuer les bactéries, tout en ayant des effets indésirables minimum sur le patient. Il ne doit pas être détruit rapidement par notre métabolisme et doit être actif au site de l’infection. L’apparition de bactéries résistantes pour cette nouvelle molécule doit être un phénomène exceptionnel.

Il est nécessaire d’éviter l’usage abusif ou excessif des antibiotiques, qui accélère le phénomène de résistance, action qui doit mobiliser chacun individuellement et dont se saisissent les pouvoirs publics, les professionnels de santé, le secteur des soins de santé. Il faut souligner que l’effet négatif, à long terme, de la consommation d’antibiotiques lorsqu’ils ne sont pas nécessaires est à la fois individuel et collectif. Ce contrôle des antibiotiques ne se limite pas à la médecine humaine mais aussi au secteur animal et en particulier à l’élevage. D’après l’OMS, la moitié des antibiotiques sont, dans le monde, destinés aux animaux. Dans de nombreux pays, des antibiotiques en dose faible sont toujours donnés aux animaux d’élevage pour accélérer leur croissance et leur prise de poids. Cette pratique, interdite dans l’Union Européenne contribue à la sélection de bactéries résistantes aux antibiotiques qui peuvent ensuite être transmises à l’homme. En France, les plans ÉcoAntibio, mis en place depuis 2011, ont permis en huit ans une diminution de 45 % de l’exposition globale des animaux aux antibiotiques.

L’hygiène est toujours un moyen d’éviter les infections, et donc les traitements antibiotiques a posteriori. Les phénomènes de résistance surviennent dans tous les pays du monde mais sont surtout observés dans les pays où les niveaux d’hygiène sont faibles. En France, un contrôle très précis du portage des BMR est réalisé dans les hôpitaux lors de l’arrivée d'un nouveau patient. Ces analyses de laboratoire associées à des règles très strictes d’hygiène permettent de limiter les cas épidémiques au sein des établissement de santé.

Rappelons que la vaccination contre les infections bactériennes est un moyen d’éviter la maladie, donc le traitement antibiotique éventuel, qui pourrait se révéler inefficace du fait d’une antibiorésistance. Elle permet également d’éviter l’effet indésirable des antibiotiques sur notre microbiome. Le vaccin contre le pneumocoque a permis par exemple une diminution très significative de la résistance aux antibiotiques pour cette espèce.

Face à l’augmentation des résistances bactériennes aux antibiotiques et à la difficulté de concevoir de nouvelles molécules efficaces des stratégies alternatives sont envisagées. La phagothérapie connaît depuis quelques années un regain d’intérêt de la communauté scientifique. Cette alternative à l’utilisation des antibiotiques est une voie intéressante qui consiste à éliminer les bactéries grâce à des virus spécifiques (appelés phages) tuant sphériquement les bactéries d’une espèce. Cette technique ciblée résulte de la découverte, en 1917, à l’Institut Pasteur, des bactériophages par le microbiologiste Félix d’Hérelle.

Un plan d’action mondial, lancé par l’OMS en mai 2015, vise à préserver notre capacité de prévenir et traiter les maladies infectieuses à l’aide de médicaments sûrs et efficaces. Il consiste à :

  • améliorer la sensibilisation et la compréhension du phénomène de résistance aux antimicrobiens ;
  • renforcer la surveillance et la recherche ;
  • réduire l’incidence des infections ;
  • optimiser l’usage des agents antimicrobiens ;
  • consentir des investissements durables pour combattre la résistance aux antimicrobiens.

A l’Institut Pasteur

Le Réseau international des instituts Pasteur, dont l’Institut Pasteur à Paris, est impliqué sur toutes les composantes de la recherche sur les antibiotiques et sur la résistance à ces médicaments. Au travers de ce réseau, ils contribuent à la surveillance globale de la résistance et développent des programmes de recherche pour comprendre et modéliser la dissémination des souches résistantes ainsi que le lien entre résistance et virulence.

Ces programmes associent l’épidémiologie, la génomique et la bioinformatique pour non seulement décrire ces phénomènes, mais en disséquer les mécanismes. Des laboratoires étudient également les mécanismes d’échange de gènes de résistance entre les bactéries. Pour trouver de nouveaux antibiotiques, des équipes pasteuriennes étudient la biosynthèse de l’enveloppe bactérienne, qui représente une cible privilégiée de nombreux antibiotiques. Des équipes étudie l’interaction avec l’hôte et la composante épigénétique de cette interaction pour développer des stratégies innovantes ciblant ces interactions afin d’aider l’hôte à éliminer la bactérie pathogène. Ces connaissances sont la base pour la recherche de molécules actives dans des banques de molécules de structure très diverses ou parmi des produits naturels. L’Institut Pasteur développe aussi des stratégies de lutte alternatives pour cibler les BMR comme la phagothérapie, les peptides antimicrobiens ou le détournement du système CRISPR-Cas9, véritable système immunitaire bactérien, pour tuer spécifiquement les bactéries résistantes.

La résistance aux antimicrobien est un des axes prioritaires du plan stratégique 2019-2023 de l’Institut Pasteur. Cet axe rassemble soixante cinq équipes du campus parisien et notamment quarante pour les antibibactériens.  Ces projets de lutte contre la résistance sont organisés autour de sept axes principaux de recherche

  • Epidémiologie – santé mondiale et modélisation mathématique de la dissémination de la résistance aux antibiotiques.
  • Génomique de la résistance aux antibiotiques et transmission horizontale des déterminants génétiques.
  • Mécanismes in vitro et in vivo de résistance.
  • Découverte de nouvelles cibles et caractérisation des cibles des antibiotiques.
  • Screening de collections de molécules et découverte de nouveaux antibiotiques.
  • Identification de composés naturels pour lutter contre les bactéries multirésistantes.
  • Stratégies alternatives aux antibiotiques.

Pour en savoir plus 

 

Sources : OMS, Santé Publique France.
 


Mai 2021

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