Nouvelles approches diagnostiques et thérapies innovantes

Le développement d’approches thérapeutiques innovantes au service de l’amélioration du traitement des patients et d’une guérison rapide et définitive.

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Le traitement du cancer demeure un processus long et difficile, qui n’a pas toujours une fin heureuse. L’amélioration du diagnostic est essentielle au dépistage précoce du cancer, au moment où il est plus facile à traiter, et à une meilleure caractérisation des tumeurs détectées afin d’identifier la stratégie thérapeutique la mieux adaptée. À l’Institut Pasteur, nous développons de nouveaux outils à cette fin à l’aide de technologies de bio-informatique de pointe tout en cherchant à identifier de nouveaux marqueurs de pronostic. Des données récentes montrent que la flore intestinale influe sur l’efficacité du traitement. Nos équipes de recherche entendent mettre au jour les composants bactériens susceptibles d’être utilisés pour améliorer les traitements existants.

Département Biologie cellulaire et infection

Anne Dejean

Les travaux récents du laboratoire ont mis à jour le rôle clé de la modification post-traductionnelle des protéines par la petite protéine SUMO, appelée sumoylation, dans le contrôle de l'immunité innée. L'inhibition de la sumoylation déclenche notamment une réponse massive interféron de type I (IFN-I), laquelle synergise avec l'immunothérapie anti-PD1 pour améliorer la réponse antitumorale. Ces résultats ouvrent des voies prometteuses pour le développement de nouvelles approches dans le traitement du cancer visant à cibler pharmacologiquement la voie SUMO.

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Département Génomes et génétique

Charles Baroud

Ce groupe a développé de puissants outils microfluidiques afin de créer, manipuler et observer des cultures cellulaires tridimensionnelles, comme des sphéroïdes ou des organoïdes. Ces formes de cultures offrent une récapitulation in vivo des fonctions cellulaires nettement supérieure à celle des cultures cellulaires 2D traditionnelles, simulant le micro-environnement 3D physique et chimique. Cette équipe cherche actuellement comment exploiter ces outils pour ouvrir de nouvelles perspectives aux traitements du cancer dans différentes situations, en collaboration avec des groupes internes et externes. Elle étudie, par exemple, la réponse de tumeurs modèles à des combinaisons de médicaments afin de découvrir des synergies médicamenteuses potentielles. Elle explore également les interactions des sphéroïdes tumoraux avec les lymphocytes T à l’échelle de la cellule unique pour évaluer l’effet de la structure tridimensionnelle des tumeurs solides sur la capacité des cellules T à les tuer.

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Département Immunologie

Philippe Bousso

Surveillance immunitaire et immunothérapies des tumeurs

Cette unité exploite l’imagerie fonctionnelle in vivo pour disséquer les mécanismes de la surveillance immunitaire des tumeurs à l’échelle de la cellule unique et identifier le mode d’action des immunothérapies des tumeurs (telles que les anticorps ciblant les tumeurs, les cellules CAR-T et les inhibiteurs de points de contrôle). Cette équipe étudie également le façonnage de l’hétérogénéité génétique intratumorale par les réponses immunitaires antitumorales spontanées ou induites.

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Caroline Demangel

Inhibiteurs de la translocation des protéines dans le traitement du cancer​

Cette équipe a récemment démontré que la mycolactone, une toxine lipidique bactérienne, agissait en ciblant le translocon des mammifères (Sec61). Les chercheurs utilisent cet outil pour vérifier l’hypothèse selon laquelle le déclenchement d’un stress protéotoxique et l’altération de la communication des cellules tumorales avec l’environnement pourraient permettre au blocage de Sec61 par la mycolactone de potentialiser l’activité thérapeutique des inhibiteurs de protéasome dans le traitement du myélome multiple.

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Milena Hasan (CB UTechS)

Unité de technologie et de service Cytométrie et biomarqueurs (UTechS CB) et recherche sur le cancer​

L’unité de technologie et de service Cytométrie et biomarqueurs (UTechS CB) est une structure centrale de l’Institut Pasteur dont la mission est de soutenir des projets scientifiques grâce à des technologies innovantes de phénotypage et tri cellulaire, de profilage moléculaire et d’expérimentation à l’échelle de la cellule unique. Ces technologies sont installées au sein de laboratoires P2/3 pour permettre la manipulation de matériel humain et/ou infecté. Cette configuration exclusive répond parfaitement à n’importe quel besoin scientifique, du traitement d’échantillons à l’analyse de données. L’UTechS CB est une plateforme ouverte qui héberge des projets des sphères tant académique qu’industrielle et soutient la recherche clinique par le biais de formations, de services, de développements et d’interactions avec des chefs de projets cliniques. La qualité de ses prestations est certifiée ISO 9001. L’UTechS CB accompagne de nombreux projets de recherche sur les tumeurs, comme des études cliniques et translationnelles axées sur les thérapies anticancéreuses innovantes et sur le cancer et les microbes, et des études fondamentales en biologie du cancer. Ces projets tirent parti du support intégré mis en place à l’UTechS CB pour mettre à disposition tous les outils nécessaires à l’exploration de différentes thématiques de recherche sur le cancer.

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James di Santo / Christian Vosshenrich

Réponses des cellules NK et ILC (cellules lymphoïdes innées) au cancer​

Cette équipe utilise le modèle murin Collaborative Cross (CC) pour identifier de nouveaux gènes impliqués dans la régulation de l’immunité tumorale médiée par les cellules NK. Le CC est une vaste collection de lignées consanguines recombinantes, issues du croisement de lignées classiques de laboratoire avec des sous-espèces sauvages du genre Mus : musculusdomesticus et castaneus. Ainsi, le CC allie une grande diversité génétique aux avantages des lignées consanguines, ce qui en fait un outil idéal pour les études de cartographie génétique fonctionnelle. Grâce à cette nouvelle stratégie, l’exploration de nouveaux mécanismes génétiques de l’immunité des cellules NK pourrait servir à mettre au point des traitements anticancéreux inédits.

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Lucie Peduto

Microenvironnement stromal et cancer​

Ce laboratoire s’intéresse au rôle du microenvironnement stromal des tumeurs dans la progression / l’immunité tumorale et la résistance au traitement, en s’attardant sur le mélanome, le cancer du pancréas et le cancer du sein. Adoptant différentes approches expérimentales, les chercheurs étudient au niveau cellulaire et moléculaire l’interaction entre les composants mésenchymateux des tumeurs et les cellules immunitaires infiltrantes et cancéreuses afin d’innover en matière de thérapie contre le cancer.

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Stanislas Pol / Darragh Duffy

Nouvelles stratégies de traitement du carcinome hépatocellulaire (CHC)

Le projet de recherche proposé vise à apporter la preuve de concept d’une stratégie de traitement du carcinome hépatocellulaire à la conception inédite. S’appuyant sur les résultats de ses recherches translationnelles, cette équipe entrevoit un immense potentiel pour la combinaison thérapeutique associant inhibiteurs de DPP4 et inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans l’amélioration de la clairance immunitaire des cellules malignes. Afin d’accroître l’efficacité de la sitagliptine et de l’anti-PD(L)1 dans la prévention du carcinome hépatocellulaire, elle souhaite réaliser un essai de phase I incluant des patients atteints d’une maladie du foie à un stade moins avancé (à savoir des patients ayant subi un traitement curatif du carcinome hépatocellulaire avec un risque élevé de récidive) que celui habituellement considéré dans les essais de phase III des anti-PD(L)1 du carcinome hépatocellulaire BCLC C. Les chercheurs envisagent ensuite d’organiser un essai randomisé de phase II sur la sitagliptine seule, sur la sitagliptine en association avec l’anti-PD(L)1 et sur l’anti-PD(L)1 seul, dans l’objectif à long terme d’en appliquer les résultats aux études cliniques d’immunothérapie du cancer.

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Stanislas Pol / Molly Ingersoll

Immunothérapie du cancer de la vessie

L’instillation du bacille de Calmette et Guérin (BCG) s’inscrit depuis 40 ans dans la norme de soins du cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire, la cinquième tumeur maligne la plus courante en Europe et aux États-Unis, et demeure l’une des immunothérapies les plus efficaces actuellement. Cependant, 30 à 50 % des patients ne répondent pas à l’immunothérapie par BCG, et les modèles pour comprendre le phénomène font défaut. Cette équipe met au point de nouveaux modèles de cancer de la vessie qui permettent de disséquer les mécanismes d’action d’immunothérapies seules et combinées, connues et inédites, et de suivre directement la fonction effectrice et l’activation des cellules T. Elle entend améliorer la fonction des cellules T cytotoxiques afin de renforcer l’immunité tumorale. S’appuyant sur ces connaissances, les chercheurs sont en mesure de concevoir rationnellement des approches d’immunothérapie combinées visant à réduire l’incidence de l’insensibilité au BCG ou de la récidive tumorale, ce qui pourrait offrir des alternatives à la résection chirurgicale et à la chimiothérapie, et améliorer ainsi le pronostic patient.

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Département Microbiologie

Ivo Gomperts Boneca

Effets adjuvants de la flore commensale sur la chimiothérapie et les thérapies par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans le traitement du cancer

L’efficacité de la chimiothérapie et des nouveaux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dépend de la flore commensale. Elle est, toutefois, variable d’un patient à l’autre et repose sur la présence de certains composants de la flore commensale, d’autres pouvant produire des effets délétères. Cette équipe a disséqué le rôle bénéfique d’Enterococcus hirae sur la chimiothérapie par cyclophosphamide, les récepteurs de l’immunité innée impliqués dans le mode d’action, ainsi que les types de cellules concernées, en utilisant des techniques d’imagerie de pointe, pour suivre les bactéries vivantes et chaque cellule de la paroi bactérienne, associées à des souris transgéniques.

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Département Neuroscience

Uwe Maskos

Rôle des polymorphismes humains des gènes des récepteurs nicotiniques dans la prédisposition à la BPCO et au cancer du poumon

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une cause majeure de morbidité et de mortalité, l’inflammation exacerbée entraînant une obstruction progressive des voies respiratoires et un emphysème, généralement liés au tabagisme. Des études d’associations pangénomiques (EAPG) ont identifié un haplotype humain présentant un polymorphisme d’un seul nucléotide (PSN) dans le gène CHRNA5 (α5SNP) codant pour la sous-unité α5 du récepteur nicotinique de l’acétylcholine (nAChR), liée au tabagisme et à la bronchopneumopathie chronique obstructive. α5SNP joue un rôle direct dans la bronchopneumopathie chronique obstructive et le carcinome, sensibilisant le poumon à l’action du stress oxydatif, et constitue une nouvelle cible pour la mise au point de stratégies thérapeutiques.

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Jean-Bastiste Masson

Amélioration de la visualisation et du contrôle immersif offerts par les technologies d’imagerie du cancer

Les chercheurs de ce groupe développent la plateforme logicielle DIVA, mêlant cognition humaine, algorithmes et réalité virtuelle, pour analyser des images 3D complexes. DIVA est actuellement utilisée pour la préparation des chirurgies du cancer, améliorant la visualisation et le contrôle immersif des IRM et scanners. Les nouvelles initiatives de cette unité s’articulent autour de la combinaison d’inférences bayésiennes à la réalité virtuelle afin d’automatiser la représentation des IRM complexes de cancers multifocaux et de caractériser les géométries complexes à proximité des systèmes vasculaires. La plateforme sert également à l’analyse de données produites par tout type de microscopie.

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Département Biologie structurale et chimie

Fabrice Agou

Projet 1 - Ciblage de la protéine NEMO : une stratégie innovante de mise au point de médicaments anticancéreux

Dans la plupart des cancers, la voie NF-kB est active de façon constitutive, ce qui est une cause ou une conséquence du processus tumoral. Une part importante des recherches sur l’inflammation et le cancer repose sur le développement de stratégies de traitement des tumeurs axées sur l’inhibition sélective de cette voie. Cette démarche s’appuie à la fois sur une approche destinée à cibler l’élément régulateur central du processus d’activation, le complexe NEMO/IKK, et sur la quête innovante de nouveaux régulateurs de la voie NF-kB.

Projet 2 - Criblage phénotypique à haut contenu de la cytocinèse par ciblage de la protéine CEP55 et de ses ubiquitines ligases et désubiquitinases fonctionnellement apparentées : une stratégie innovante de mise au point de médicaments anticancéreux

Les recherches sur la division cellulaire sont capitales car une meilleure compréhension de son mécanisme pourrait améliorer le traitement de maladies comme le cancer. La division cellulaire se termine par la séparation des génomes répliqués (mitose) et cytoplasmes (abscission), produisant deux cellules filles. Ce laboratoire œuvre au développement d’inhibiteurs de l’abscission en ciblant la protéine CEP55 et ses ubiquitines ligases et désubiquitinases liées fonctionnellement, dans la mesure où toute substance active altérant les fonctions de ces protéines permettrait de mettre au point des médicaments anticancéreux de nouvelle génération.

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Paola B. Arimondo

La formation, le maintien, la résistance et la rechute des tumeurs impliquent des profils épigénétiques aberrants. A la différence des modifications génétiques, les modifications épigénétiques sont réversibles et peuvent être modulées par des molécules chimiques. Dans ce contexte, l’unité Chimie biologique en épigénétique développe une approche originale, à la croisée de la chimie et de la biologie, pour identifier de nouveaux inhibiteurs de la méthylation de l’ADN et des histones. Par ailleurs, les composés chimiques qu’elle conçoit et synthétise peuvent être utilisés comme outils pour sonder dans les modèles biologiques la (dé)régulation épigénétique et explorer des questions biologiques visant à comprendre l’apparition et le maintien du cancer. Une question majeure est par exemple l’élucidation de l’hyperméthylation spécifique des gènes suppresseurs de tumeur dans les cellules cancéreuses au même temps qu’une hypométhylation globale.

L’unité Chimie biologique épigénétique (EpiChBio) s’intéresse ainsi :

1/ à la conception de nouvelles molécules chimiques ciblant la méthylation de l’ADN et des histones,

2/ à l’utilisation de ces molécules comme sondes pour analyser les processus moléculaires qui dérégulent ces modifications dans le cancer

3/ et à leur utilisation comme agents thérapeutiques potentiels pour reprogrammer les cellules cancéreuses.

Clarifier les raisons des processus de méthylation abérrants dans le cancer est la clé d’une meilleure compréhension de la maladie et d’un traitement efficace. Saisir ces processus ouvrira la voie à la découverte de nouvelles cibles anticancéreuses et, à terme, à l’identification de biomarqueurs et à la mise au point de stratégies thérapeutiques innovantes.

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Marc Delarue

Des cassures double-brins apparaissent chaque jour dans l’ADN et doivent être réparées. La jonction d’extrémités non homologues (NHEJ) d’ADN est l’un des principaux mécanismes de la cellule pour réparer des cassures double brin (programmées ou non). Les chercheurs de ce groupe mènent des études structurales afin de caractériser, à l’échelle atomique, le complexe Ku 70/80, ADN polymérase mu et ADN, qui forment une part importante de l’assemblage macromoléculaire responsable du NHEJ dans la cellule.

Ils entendent exploiter la structure du complexe pour concevoir des médicaments dirigés contre l’assemblage de ce complexe entre ses différents partenaires et ainsi interrompre provisoirement la réponse de la jonction d’extrémités non homologues aux dommages de l’ADN générés dans certains traitements du cancer par radiothérapie. Ce type de médicaments augmenterait considérablement l’efficacité de ce mode de traitement du cancer.

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Marcel Hollenstein

Les traitements contre le cancer présentent actuellement une efficacité extrêmement variable, mais leurs effets secondaires invalidants, eux, concernent presque tous les types de cancer. Modalité thérapeutique du cancer, la thérapie photodynamique (TPD), prévoyant l’administration au patient d’un photosensibilisateur (PS), n’est cytotoxique que sous l’effet de la lumière. Cependant, les PS actuels pâtissent d’une spécificité de cible limitée, endommageant excessivement les tissus sains. Cette équipe s’attaque à ce manque de spécificité en associant des photosensibilisateurs à des aptamères, c’est-à-dire de courtes molécules d’ADN présentant une importante affinité de liaison à des cibles données. Elle a utilisé un nucléotide modifié pour préparer, à cet effet, une banque d’oligonucléotides couplés à un photosensibilisateur à base de ruthénium. Les chercheurs exploiteront cette banque d’ADN modifié dans le cadre d’une stratégie ciblée contre la protéine SIRT2, une histone-désacétylase dont le rôle majeur dans les cancers dépendants de c-myc vient d’être démontré, et d’une approche globale contre les cellules du cancer colorectal. Un projet novateur, tant dans son approche que dans sa génération d’outils à fort potentiel thérapeutique, évaluera in vitro la spécificité et l’activité de mort cellulaire de la combinaison photosensibilisateurs-aptamères.

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Laurence Mulard

Les chercheurs de cette unité développent des outils moléculaires chimiquement définis, issus de peptides et glucides de synthèse, à potentiel diagnostique, thérapeutique ou vaccinal contre différents types de cancer.

Projet 1. Conception de peptides fluorescents pour l’imagerie in cellulo et in vivo de récepteurs associés aux tumeurs.

Le développement d’outils moléculaires spécifiques de récepteurs fortement exprimés par les cellules tumorales est une approche attractive pour l’imagerie et le traitement de cancers. Cette approche est par exemple d’intérêt dans le cas de tumeurs associées à l’expression de taux élevés de guanylyl cyclase-C, un régulateur majeur de la sécrétion de liquides et d’ions dans l’intestin. Des sondes peptidiques marquées, maintenant la liaison à la guanylyl cyclase-C et permettant la détection et le suivi de cellules exprimant ce récepteur in vivo, offriraient un éclairage indispensable sur les maladies dérivées, dont le cancer colorectal et ses métastases. Par extrapolation, le développement d’outils diagnostiques ou de stratégies d’adressage originales, spécifiques de cellules tumorales exprimant le récepteur guanylyl cyclase-C, pourrait être envisagé.

Projet 2. Conception de peptides contraints interférant avec la voie NF-kB (cf F. Agou)

Projet 3. Les glycanes comme marqueurs tumoraux et cibles thérapeutiques

Les glycanes sont présents de façon ubiquitaire à la surface cellulaire. Caractéristique, leur expression anormale à la surface des cellules cancéreuses distingue celles-ci des cellules saines. De fait, de nombreux glycanes – gangliosides, mucines … – sont qualifiés de marqueurs tumoraux. En l’absence de matériel biologique pertinent, oligosaccharides, glycolipides, glycopeptides et leurs dérivés synthétiques, sont d’un grand intérêt pour le développement d’outils moléculaires, d’outils diagnostiques ou de stratégies thérapeutiques originales. Les cibles sont multiples. Ce potentiel est exploité sous ses différentes formes par les chercheurs, à l’instar de MAG-Tn3, un candidat vaccin en étude clinique de phase I contre le cancer du sein.

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Michael Nilges et Olivier Sperandio

Ces chercheurs s’attachent à identifier et prioriser de nouvelles cibles thérapeutiques contre les voies pathologiques liées au cancer en rationalisant le concept de pharmacopotentialité des interactions protéine-protéine (IPP) en fonction des propriétés de leurs poches de liaison interfaciale. L’association de la chimioinformatique, de la bioinformatique structurale et des technologies d’intelligence artificielle permet de cartographier les poches de liaison interfaciale de toutes les interactions protéine-protéine structurellement caractérisées de la Protein Data Bank (PDB). Ces informations sont ensuite combinées à d’autres sources de données – points chauds, phylogénie, nsSNP, réseaux biologiques et mutations protéiques associées au cancer –, l’objectif étant d’obtenir une cartographie complète des poches des interactions protéine-protéine, avec des annotations prédites et expérimentales susceptibles d’offrir de nouvelles possibilités d’intervention thérapeutique dans le domaine du cancer.

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Nicolas Reyes

Pharmacologie moléculaire d’ASCT2, un transporteur de glutamine surexprimé dans les cancers humains (projet financé par l’INCa)

La glutamine est un métabolite essentiel de la transformation maligne. Régulateur clé des niveaux de glutamine intracellulaires, le transporteur de la membrane plasmique ASCT2 ou SLC1A5, de la famille SLC1, échange la glutamine contre des acides aminés cytoplasmiques via une voie dépendante du sodium. Il est important de noter que l’ASCT2 humain (hASCT2) est surexprimé dans une multitude de cancers, dont l’hépatome, le mélanome et le myélanome, ainsi que les carcinomes du poumon, de la prostate, du sein et du rein, et constitue la principale voie d’entrée de la glutamine dans certaines de ces formes de cancer.

Cette unité a pour projet de comprendre, en termes moléculaires, les interactions entre hASCT2 et des molécules sélectives à potentiel thérapeutique et diagnostique, et de permettre la production de nouvelles molécules aux mécanismes améliorés inédits.

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Département Virologie

Pierre Charneau

Dans le cadre d’une vaccination avec des vecteurs lentiviraux, les peptides dérivés de l’antigène vaccinal sont présentés de manière stable, via la voie endogène, par des molécules du CMH à la surface de CD, permettant ainsi un déclenchement intense de cellules T tumorales spécifiques.

Cette équipe entend lancer des essais cliniques humains de vaccination thérapeutique anti-tumorale pour plusieurs indications. De nouvelles générations de vecteurs lentiviraux (VL) non intégratifs sont en cours d’évaluation au sein de l’unité mixte Pasteur-TheraVectys aux fins du traitement de cancers associés aux papillomavirus (HPV) et du cancer de la prostate. Les chercheurs ont démontré qu’une seule dose de vaccin thérapeutique à vecteurs lentiviraux éliminait très efficacement les grosses tumeurs implantées chez 100 % des animaux, et ce, de manière durable. Elle protège, par ailleurs, les souris pendant plus de 90 jours d’une récidive des cellules tumorales. L’efficacité à long terme de la réponse des cellules T pourrait donc permettre de contrôler les rechutes.

Ce groupe optimise également actuellement, en collaboration avec l’université de Fudan (Shanghai, Chine), les approches des néoantigènes dans des modèles murins d’hépatocarcinomes. Les néoantigènes tumoraux sont créés par des mutations somatiques à l’intérieur des tumeurs. Ces antigènes sont, par conséquent, très spécifiques des tumeurs et constituent des cibles parfaites pour développer des vaccins thérapeutiques personnalisés pour les patients atteints d’un cancer. Des études préliminaires ont démontré une forte activation des cellules T chez la souris après vaccination, et l’efficacité anti-tumorale de ces vaccins sera bientôt testée.

En outre, des vaccins thérapeutiques contre d’autres types de cancer, comme le cancer colorectal et le cancer du pancréas, sont en cours de développement. Ils s’appuient sur des preuves de concept animales, utilisant des modèles transgéniques murins de cancer colorectal et de cancer du pancréas génétiquement induits.

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Frederic Tangy

Cette unité a mis au point une technologie virale de traitement de plusieurs types de cancer. Cette technologie repose sur le virus vaccinal de la rougeole, sûr et extrêmement immunogène, dont le potentiel oncolytique naturel a été cliniquement prouvé. Les chercheurs de ce groupe ont ainsi développé MVdeltaC, un virus génétiquement modifié d’une capacité immuno-oncolytique supérieure. Cette technologie innovante permet de moduler le pouvoir anticancéreux et immunogène naturel d’un virus vaccinal inoffensif, ce qui en fait une plateforme polyvalente pour le traitement du cancer. MVdeltaC a démontré sa grande efficacité dans plusieurs études pré-cliniques in vitro et in vivo. Ce virus est non seulement capable de cibler spécifiquement les cellules cancéreuses et de les détruire, mais également de déclencher des réponses immunitaires antitumorales puissantes et durables. Les scientifiques envisagent de s’appuyer sur cette plateforme pour mettre au point des traitements contre plusieurs types de cancer, tels que le mésothéliome (cancer lié à l’amiante), le cancer de la vessie, le cancer de l’ovaire résistant au platine et le myélome multiple. Les chercheurs pensent que cette thérapie reposant sur un bioproduit non chimique naturel dérivé du vaccin pédiatrique humain le plus répandu sera particulièrement bien accueillie par les patients et les médecins. La technologie rejoindra l’arsenal de nouveaux traitements révolutionnaires contre le cancer, qui, constituant une alternative à la chimiothérapie, amélioreront sensiblement la survie, mais également la qualité de vie des patients.

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