Biologie du cancer

Saisir les principales étapes du développement tumoral permet d’identifier des marqueurs et ainsi de poser un diagnostic très précoce et définir de nouvelles cibles thérapeutiques.

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Nos corps résultent de la communication et de la coopération entre plusieurs dizaines de milliards de cellules. Le cancer est une maladie cellulaire causée par une altération des mécanismes de communication de la cellule et des réponses aux signaux qu’elle reçoit. Les chercheurs étudient le développement des organismes et la fonction des cellules individuelles, isolées ou dans leur environnement naturel au sein des tissus ou en interaction avec le système nerveux ou immunitaire. Leurs travaux revêtent une importance capitale dans la compréhension de la genèse et de l’évolution des tumeurs. En analysant la prolifération, la survie et la migration cellulaires, ainsi que l’altération de ces mécanismes dans les cellules cancéreuses, nous pouvons élucider le mode de développement des cellules cancéreuses. Nos chercheurs s’attachent à identifier et caractériser les principales molécules qui régissent ces phénomènes dans les cellules normales afin de repérer les biomarqueurs des différents stades du cancer et d’améliorer le diagnostic précoce de la maladie. Leur collaboration avec des chimistes et des biologistes structuraux de l’Institut Pasteur permet de mettre au point de nouveaux composés pharmacologiques pour bloquer ces altérations dans les cellules cancéreuses.

Départment de biologie cellulaire & infection

Anne Dejean

Le maintien de l’identité cellulaire et son mode de subversion dans le cancer constituent des problématiques essentielles en biologie et en médecine. L’identité cellulaire est dictée par des programmes d’expression de gènes spécifiques, sous-tendus par des processus épigénétiques. Cette unité s’intéresse aux mécanismes épigénétiques et cellulaires responsables du développement des cancers humains, et plus particulièrement au rôle sur la chromatine joué par la modification post-traductionnelle des protéines par la petite protéine SUMO. Il avait été montré dans l'unité que cette modification, appelée sumoylation, joue un rôle essentiel dans la guérison de certaines formes de leucémies humaines. Ces études devraient conduire à une meilleure compréhension des mécanismes fondamentaux gouvernés par la sumoylation et préciser son rôle dans les états normaux et le cancer, avec l'objectif de cibler pharmacologiquement cette voie enzymatique en clinique pour le traitement du cancer.

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Arnaud Echard

La cytocinèse est la dernière étape de la division cellulaire et conduit à la séparation physique des cellules filles. Son échec entraîne la formation de cellules tétraploïdes génétiquement instables, puis aneuploïdes, qui favorisent la tumorigenèse in vivo. Or, on estime à 40 % la part des carcinomes humains résultant de cellules tétraploïdes probablement nées d’une défaillance de la cytocinèse. Le laboratoire d’Arnaud Echard œuvre actuellement à l’identification de l’ensemble des protéines essentielles à la cytocinèse dans les cellules humaines. Il a récemment mis en évidence un gène suppresseur de tumeur jouant un rôle dans l’abscission normale, l’étape finale de la cytocinèse. Il entend désormais comprendre comment l’abscission est contrôlée par une voie moléculaire appelée « point de contrôle de l’abscission » ou « NoCut checkpoint», qui prévient la formation de cellules tétraploïdes en cas de séparation chromosomique incorrecte des cellules filles.

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Sandrine Etienne-Manneville - Unité Polarité cellulaire, migration et cancer

Mécanismes de migration des cellules tumorales et d’invasion tumorale

Les cellules cancéreuses se caractérisent par leur prolifération accrue et leur capacité invasive favorisant la propagation des tumeurs et conduisant à terme à des métastases. L’unité Polarité cellulaire, migration et cancer vise à identifier les principales altérations responsables des propriétés migratoires des cellules cancéreuses. Son équipe étudie plus spécifiquement les glioblastomes, les tumeurs cérébrales les plus fréquentes et les plus invasives, chez l’adulte et l’enfant. Ses projets s’articulent autour de deux aspects majeurs de la migration cellulaire, à savoir :

1- Le contrôle de la polarité des cellules et l’établissement d’un axe avant / arrière. Les cellules cancéreuses présentent souvent une altération de leur polarité qui, pendant la migration, se traduit par un comportement migratoire anormal. La caractérisation des altérations moléculaires responsables de la perte de polarité de ces cellules pourrait servir à identifier les tumeurs invasives.

2- Les réarrangements du cytosquelette. Le cytosquelette forme des réseaux intracellulaires filamenteux qui sont au cœur de la migration cellulaire en contribuant à l’adhérence et à la protrusion cellulaires, ainsi qu’aux forces de contraction et de traction. Les chercheurs de l’équipe étudient la spécificité du cytosquelette des cellules tumorales afin d’identifier une cible thérapeutique qui bloquera leur invasion.

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Thomas Wollert

Rôle de l’autophagie dans le cancer

L’autophagie est une voie de recyclage essentielle des cellules. Son rôle ambigu dans le développement du cancer n’est pas totalement compris. D’un côté, l’autophagie est connue pour encourager la dégénérescence maligne des cellules et le développement des cancers induits par KRAS (une mutation de la protéine Ras provoquant ainsi cette dégénérescence maligne), et de l’autre, elle favorise l’intégrité du génome, prévenant ainsi la dégénérescence maligne. Par ailleurs, l’autophagie remplit des fonctions importantes au sein des cellules souches cancéreuses. L’équipe de Thomas Wollert étudie les principes moléculaires de l’autophagie en s’attardant sur les cellules pluripotentes afin de mieux cerner, dans la santé et la maladie, le rôle de l’autophagie et de sa régulation dans la propriété souche.

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Chiara Zurzolo

Comprendre le rôle des « tunneling nanotubes » (TNT) dans la mise en réseau, l’hétérogénéité et la résistance au traitement des tumeurs​

Le glioblastome et le neuroblastome sont bien caractérisés pour leur hétérogénéité tumorale et la capacité de leurs cellules à se transdifférencier, c’est à dire à acquérir de nouvelles fonctions, après une thérapie, conduisant ainsi à une résistance thérapeutique et au développement d’un phénotype plus agressif. Cette équipe émet l’hypothèse que les structures de type TNT jouent un rôle majeur dans l’établissement de l’hétérogénéité et de la progression de ces tumeurs et qu’elles pourraient être déterminantes dans leur traitement. En adoptant une approche multidisciplinaire combinant biologie cellulaire, imagerie quantitative et transcriptomique, ses chercheurs entendent ainsi évaluer la contribution et les conséquences de la communication basée sur les TNT dans la mise en réseau de ces cancers.

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Département Biologie computationnelle

Benno Schwikowski

Comprendre l’hétérogénéité des tumeurs ovariennes

La chirurgie et la chimiothérapie sont, au départ, efficaces chez la plupart des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, mais la majorité d’entre elles rechutent malheureusement en raison de la présence de – parfois seulement quelques – cellules cancéreuses résistantes aux médicaments. Dans le cadre du consortium transversal HERCULES, cette équipe tente de décrypter les différentes bases moléculaires de cette résistance et de développer de nouvelles stratégies analytiques de lutte s’appuyant sur la compréhension de l’hétérogénéité des patients et des tumeurs. Ses travaux se fondent sur des modèles computationnels de résistance orientés données, enrichis de nouvelles technologies, comme la transcriptomique de cellules uniques.

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Département Biologie du développement et cellules souches

Laure Bally-Cuif

Quiescence cellulaire et cancer (mécanismes de contrôle de la quiescence des cellules souches neurales et glioblastome)​

Cette équipe étudie les mécanismes moléculaires contrôlant la quiescence des cellules souches neurales (CSN) in vivo. Elle utilise comme modèle expérimental le cerveau adulte du poisson-zèbre, qui est enrichi en cellules souches neurales quiescentes. Ses chercheurs ont identifié plusieurs voies moléculaires de stimulation de la quiescence des CSN, notamment la voie de signalisation Notch3 et un mécanisme nucléaire qui implique le microARN-9, tous deux semblant régulés à la hausse dans les cellules souches de glioblastome. Ils ont également apporté des preuves de l’existence de sous-états de quiescence – qu’il reste à identifier sur le plan moléculaire – dont certains pourraient être liés à l’état de quiescence propre aux cellules souches cancéreuses. Ils traitent ces problématiques en collaboration avec M. Gabut propre aux cellules souches cancéreuses. Ils traitent ces problématiques en collaboration avec M. Gabut (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon), en réalisant des analyses de données scRNAseq et fonctionnelles parallèles in vivo sur des cellules souches neurales et in vitro sur des cellules souches de glioblastome cultivées en « tumorsphères » ou « tumorganoïdes ».

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Oliver Bischof

Pharmacorésistance acquise : un obstacle majeur au traitement efficace du cancer​

La pharmacorésistance est favorisée par plusieurs mécanismes, dont l’inactivation du médicament, l’altération de la cible médicamenteuse, l’efflux du médicament, la réparation des dommages de l’ADN, l’inhibition de la mort cellulaire et la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). Cette équipe propose de disséquer l’évolution de la pharmacorésistance en représentant graphiquement et en intégrant des jeux de données génomiques de lignées cellulaires cancéreuses et d’échantillons de patients sensibles et pharmacorésistants. Son objectif global est de prédire la résistance à la chimiothérapie, de comprendre les mécanismes de régulation des gènes responsables de cette résistance et d’identifier des solutions potentielles de traitement.

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Romain Levayer

La compétition cellulaire et son rôle dans l’expansion des cellules pré-tumorales​

Les récents progrès en séquençage de cellules uniques ont révélé l’importante hétérogénéité des tumeurs et le rôle essentiel du microenvironnement dans la progression tumorale, notamment en termes d’interactions compétitives entre les cellules tumorales et leurs voisines et, au sein même des tumeurs, entre les populations clonales. Bien que plusieurs travaux théoriques aient suggéré que ces interactions influaient sur la croissance tumorale et l’émergence de populations pharmacorésistantes, les bases moléculaires de ces interactions compétitives n’ont toujours pas été caractérisées. Cette équipe associe des expériences quantitatives sur la drosophile à des simulations pour saisir comment les forces mécaniques contribuent à ces interactions compétitives entre cellules pré-tumorales. En effet, une meilleure compréhension des conditions favorables à la compétition mécanique et des voies impliquées dans ces interactions peut contribuer à adapter plus efficacement le traitement du cancer et à éviter l’expansion des populations pharmacorésistantes.

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Han Li

Interaction entre sénescence cellulaire et plasticité cellulaire au cours de la tumorogenèse

Des études récentes ont révélé que certaines cellules cancéreuses étaient incroyablement plastiques, ce qui contribue fortement à l’hétérogénéité du cancer et à la résistance au traitement. Le mode d’induction de la plasticité cellulaire dans les cellules cancéreuses reste toutefois mal compris. Mécanisme suppresseur de tumeur essentiel, la sénescence cellulaire est une forme de réponse au stress caractérisée par un arrêt stable du cycle cellulaire. Mais l’accumulation de cellules sénescentes dans une tumeur est, quant à elle, susceptible de favoriser la tumorigenèse. Cette équipe suggère que la sénescence envoie des signaux critiques induisant la plasticité des cellules cancéreuses. Élucider l’interaction entre sénescence cellulaire et plasticité dans la tumorigenèse permettra d’éclairer différents aspects de la biologie du cancer, dont son apparition, sa progression et sa métastase.

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Pablo Navarro-Gil

Comment les facteurs de transcription régulent-ils le paysage épigénomique et orchestrent-ils le comportement des réseaux régulateurs sous différentes contraintes environnementales ?​

La prolifération et la survie de nombreuses cellules cancéreuses dépendent entièrement de facteurs de transcription (FT). Pourtant, pendant la mitose, la chromatine est modifiée, condensée et ré-agencée, ce qui conduit au démantèlement des processus de régulation des gènes basés sur des facteurs de transcription. Alors, comment les cellules cancéreuses peuvent-elles vite relancer la transcription après une mitose ? Grâce au label de la Ligue contre le cancer qu’elle a obtenu, cette équipe étudie la possibilité que des processus de « bookmarking » mitotique basés sur la capacité de certains facteurs de transcription à lier mitotiquement leurs cibles permettent une reprise rapide de la transcription après la mitose.

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Pauline Spéder

Analyse et manipulation in vivo d’une tumeur cérébrale invasive​

L’amplification rapide et une capacité d’invasion élevée rendent les tumeurs cérébrales très agressives. Les cellules souches cancéreuses qu’elles contiennent sont capables de les initier et de les propager. Ces cellules se comportent en super-compétitrices et sont en mesure de détruire et de détourner la fonction des cellules saines, créant ainsi une niche cellulaire propice à la croissance et à l’invasion tumorales. Les méchanismes de remodelage des tissus sains par la tumeur, et ce en fonction de ses besoins, restent encore mal compris. Cette équipe a pour projet de décrypter les mécanismes cellulaires centraux qui soutiennent ces interactions cellualires en exploitant un modèle plus simple, puissant génétiquement et totalement in vivo : la drosophile. Elle étudie plus particulièrement le rôle des populations gliales et de la barrière hémato-encéphalique dans le processus de dissémination.

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Shahragim Tajbakhsh

Cachexie cancéreuse et cellules souches du muscle​

Cette unité étudiera les variations métaboliques et les divisions cellulaires asymétriques de cellules souches afin d’identifier les principaux régulateurs de l’autorenouvellement et de l’engagement de ces cellules chez les souris normales et cachectiques. La cachexie cancéreuse, qui accompagne plusieurs types de cancer et entraîne une baisse de la qualité de vie, peut être considérée comme une pathologie métabolique causée principalement par une diminution de l’apport énergétique et de l’activité métabolique. Le programme des chercheurs poursuit deux objectifs majeurs :

1) L’évaluation des besoins métaboliques des cellules myogéniques chez des souris jeunes et âgées, normales et cachectiques. Les chercheurs utiliseront ensuite ces informations pour identifier les facteurs qui confèrent à certains muscles une résistance à la cachexie.

2) L’étude approfondie du rôle des divisions cellulaires asymétriques dans l’autorenouvellement des cellules souches du muscle, preuve ayant été faite de la régulation de ces divisions par les gènes suppresseurs de tumeur. Les chercheurs examineront ensuite le mode d’altération des propriétés génétiques et épigénétiques de ces cellules au cours de la régénération chez des souris normales et cachectiques.

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Département Génomes et génétique

Benoît Arcangioli

Génétique de la quiescence

Le modèle des cellules souches cancéreuses (CSC) suggère que le cancer résulte de quelques mutations d’une cellule souche adulte ou de cellules plus différenciées capables d’acquérir un potentiel mitotique à des fins d’expansion clonale. Il n’explique cependant pas totalement quand et comment ces mutations sont générées. L’équipe de Benoît Arcangioli travaille sur la génétique de la quiescence en utilisant l’organisme modèle Schizosaccharomyces pombe. Elle a décrit la fréquence et le spectre mutationnels dans cet état non proliférant. Elle a récemment isolé, au cours de la quiescence, une nouvelle catégorie de survivants à long terme. Ce groupe de 9 mutants dans les voies S/MAPK (stress/kinases activées par des agents mitogènes), appelés oncogènes ou suppresseurs de tumeur, peut représenter 10 à 50 % d’une population clonale âgée. Les chercheurs ont découvert que ces souches mutantes étaient capables de sortir de la quiescence bien plus rapidement que les souches de type sauvage. Leur projet pourrait permettre de comprendre la logique de certaines rechutes et réactivations métastatiques.

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Romain Koszul

Intégration du VHB à des cellules cancéreuses du carcinome hépatocellulaire et organisation 3D du génome

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Département Immunologie

Andrés Alcover

Importance du suppresseur de tumeur Adenomatous polyposis coli (APC) dans l’immunité antitumorale​

Adenomatous polyposis coli (APC) est un gène suppresseur de tumeur dont les mutations sont associées à la polypose adénomateuse familiale et au cancer colorectal. Il est impliqué dans la croissance, la différenciation, la migration et la mort des cellules, contrôlant l’homéostasie des cellules épithéliales de l’intestin. Le rôle d’APC dans les fonctions des cellules immunitaires essentielles à l’immunité anti-tumorale reste cependant mal défini. Les découvertes de ce laboratoire sur les lymphocytes T CD4 humains et les souris portant une mutation d’APC soulignent l’importance d’APC :

  • dans l’activation des lymphocytes T conduisant à la production de cytokines,
  • ainsi que dans la différenciation des lymphocytes T régulateurs et leur fonction anti-inflammatoire dans l’intestin.

Des données plus récentes montrent que APC module également d’autres cellules immunitaires, telles que les cellules T cytotoxiques, altérant leur capacité à éliminer des cellules tumorales. APC se révèle ainsi comme un régulateur de cellules immunitaires. Ses mutations pourraient donc affaiblir les défenses immunitaire anti-tumorales des patients avoir des conséquences sur le contrôle du cancer colorectal.

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Ludovic Deriano

Régulation de la réparation de l’ADN et maintien de l’intégrité du génome

Il convient de réparer correctement les cassures double brin (CDB) de l’ADN, des lésions cellulaires toxiques, pour maintenir la stabilité génomique et prévenir le cancer. Les cellules cancéreuses présentent fréquemment des mutations somatiques altérant la réparation de l’ADN, ce qui provoque une instabilité génomique et favorise l’apparition de tumeurs et leur évolution. Le défaut de réparation de l’ADN peut également être exploité à des fins thérapeutiques car les cellules tumorales concernées, contrairement aux cellules saines des tissus normaux, s’appuient sur des voies compensatrices pour survivre au stress génotoxique endogène ou lié au traitement du cancer. Bien que prometteuse et récemment mise en pratique par l’utilisation d’inhibiteurs de PARP pour le traitement du cancer, l’exploitation thérapeutique de la réparation de l’ADN n’en est qu’à ses balbutiements. Son succès dépendra de notre connaissance approfondie des mécanismes complexes de réponse aux dommages de l’ADN, l’un des principaux sujets d’étude de ce laboratoire. Ses chercheurs explorent plus particulièrement les processus physiologiques de recombinaison des gènes des récepteurs immunitaires dans les lymphocytes pour déchiffrer la régulation générale de la réparation de l’ADN, comprendre l’origine des mutations somatiques dans les cancers et enfin identifier de nouvelles opportunités thérapeutiques. Ceux-ci travaillent actuellement sur les projets suivants :

1) Décrypter la régulation de la réparation des cassures double brin dans les lymphocytes grâce à la génétique et la protéomique.

2) Caractériser de nouveaux gènes de réparation de l’ADN impliqués dans la résistance au traitement du cancer.

3) Comprendre l’origine des variations structurales somatiques des génomes du cancer.

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Département Biologie structurale et chimie

Pierre Lafaye

Il a récemment été suggéré que les nanobodies pouvaient traverser les membranes cellulaires et transporter leur cargaison à l’intérieur des cellules, laissant également penser à la possibilité de cibler un épitope intracellulaire. Cette équipe développe, par conséquent, des nanobodies intracellulaires repérant des facteurs nucléaires spécifiques dans des cellules vivantes, ce qui permettra la détection simultanée d’un stress de transcription et de réplication intense. La transcription sera surveillée via les nanobodies développés pour cibler le domaine C-terminal (DCT) phosphorylé de la grande sous-unité (RPB1) de Pol II (marqueurs de la chromatine liés à Pol II et l’allongeant) ou le DCT non phosphorylé (marqueur du Pol II nucléaire total), et l’intensité du stress de réplication, via des nanobodies produits contre gamma-H2AX et la protéine RPA hyperphosphorylée.

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Département Virologie

Jean-Pierre Vartanian / Simon Wain-Hobson

Ciblage des enzymes somatiques mutatrices de l’ADN dans le cancer du foie​

La génomique du cancer a formellement démontré que le cancer était un processus mutationnel. Le nombre de mutations – jusqu’à 1,5 million dans le génome du cancer – et de réarrangements est toutefois très surprenant. Ces mutations sont souvent associées à une empreinte moléculaire favorisant leur liaison au mutagène. Mais quelle est leur origine ? Cette unité a été la première à révéler que le génome humain codait pour deux enzymes mutatrices de l’ADN capables d’activer l’ADN chromosomique. Ces enzymes mutatrices, appelées APOBEC3A et APOBEC3B, laissent une empreinte mutationnelle caractéristique et non équivoque dans une fraction conséquente des génomes du cancer. Les mutations s’accumulent malheureusement par centaines de vagues successives, sur plusieurs décennies.

Cette équipe identifiera ce processus de mutation continu dans du tissu pré-tumoral. Le carcinome hépatocellulaire étant généralement précédé d’une cirrhose, elle étudiera le tissu cirrhotique à différents stades de progression suivant l’infection par le virus de l’hépatite B. Ce travail prouvera qu’un CHC en phase terminale traduit la croissance d’une cellule hépatique qui a migré dans la voie mutationnelle rapide et qui a évolué plus vite que d’autres cellules génétiquement blessées, celles-ci ayant accumulé des mutations à un rythme plus lent. Ses résultats devraient améliorer la compréhension de la résistance du foie cirrhotique aux médicaments et aux immunothérapies contre les mutations somatiques qui modifient les processus biologiques affectant les réseaux protéiques complexes. Cette étude sera particulièrement pertinente pour toutes les maladies impliquant une inflammation chronique. Cette mutation, vraisemblablement bien plus somatique qu’on ne le pense, devrait permettre d’éclairer le processus même de vieillissement.

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