Deux équipes de l'Institut Pasteur associées au CNRS viennent de remettre en cause un dogme vieux de 10 ans en montrant que trois facteurs génétiques, et non deux comme il était communément admis, sont déterminants pour l'acquisition de l'identité musculaire à partir de cellules souches. Ces travaux, publiés le 23 septembre dans Nature, modifient notre vision de la détermination des cellules musculaires, et celle de l'acquisition de l'identité cellulaire en général. A moyen terme, en améliorant la connaissance des mécanismes qui déterminent l'évolution des cellules souches en cellules musculaires, ces travaux vont permettre d'importantes avancées vers la thérapie génique et cellulaire des myopathies. Ils ont bénéficié d'un soutien financier de l'Association Française contre les Myopathies, grâce aux dons du Téléthon.
Communiqué de presse
Paris, le 22 septembre 2004
Comment une cellule souche aux multiples potentialités devient-elle cellule de l’os, du muscle, du derme ou de tout autre tissu ? Pour aborder cette question et comprendre quels sont les facteurs qui déterminent le devenir des cellules souches, le muscle squelettique est considéré comme un excellent modèle. En effet, en l’absence d’un facteur qui détermine l’identité musculaire, les cellules souches du muscle demeurent multipotentes et peuvent évoluer, sous l’influence d’autres facteurs, en cellules du derme ou du cartilage*.
Depuis une dizaine d’années, il était communément admis que seuls deux gènes (Myf5 et Myod) étaient déterminants pour orienter le développement des cellules souches en cellules musculaires. En effet, les souris dépourvues de ces deux gènes naissent sans muscles et sans cellules précurseurs des cellules musculaires, les myoblastes**. Ce dogme est aujourd’hui remis en question par les travaux publiés dans Nature par deux groupes de l’Institut Pasteur associés au CNRS***, le groupe de Shahragim Tajbakhsh (Groupe Cellules Souches et Développement) et celui de Margaret Buckingham (Unité de Génétique Moléculaire du Développement).
Les chercheurs montrent en effet le rôle prépondérant d’un troisième gène, Mrf4, dans le devenir des cellules souches musculaires. L’action de ce gène, corrélée à celle du gène Myf5, précède, et non suit comme on le pensait, celle du gène Myod dans la voie de la détermination musculaire chez l’embryon. Les résultats montrent que c’est à la fois l’ordre chronologique d’intervention de ces trois facteurs et leur quantité qui sont déterminants pour l’acquisition d’identité musculaire à partir des cellules souches. Ces aspects, ordre, quantité et site d’expression, vont déterminer si le muscle squelettique sera finalement présent au niveau de la tête ou du corps. Ainsi, différentes voies génétiques, impliquant sélectivement les gènes Mrf4, Myf5, Myod, entre autres, interviennent selon la position anatomique des muscles (tête, corps) et ceci pourrait expliquer pourquoi certaines myopathies touchent spécifiquement certains muscles et pas d’autres.
Par des constructions génétiques élaborées, les équipes de l’Institut Pasteur et du CNRS montrent que le rôle du gène Mrf4 a jusqu’ici été masqué par les techniques utilisées pour la démonstration du rôle de Myf5 chez la souris. Ces techniques ont inhibé de manière inattendue l’expression du gène Mrf4. " Au-delà de l’intérêt évident de ces résultats pour comprendre comment est définie l’identité cellulaire à partir des cellules souches, souligne Shahragim Tajbakhsh, nos travaux constituent un signal d’alerte pour tous les chercheurs qui utilisent la recombinaison homologue. Cette technique, qui a notamment permis la mise au point de centaines de modèles animaux, peut cependant, comme nous l’avons montré, masquer l’action de certains gènes par des effets inattendus et pas toujours identifiés ".
Ces résultats représentent une avancée importante dans la connaissance des évènements précoces conduisant les cellules souches à se spécialiser en cellules musculaires. Ils vont permettre aux scientifiques d’affiner les outils de thérapie cellulaire pour les myopathies, et surtout ouvrir de nouvelles perspectives de thérapie génique.
Sources
" Mrf4 determines skeletal muscle identity in Myf5 :Myod double-mutant mice " Nature septembre 2004.
Lina Kassar-Duchossoy (1), Barbara Gayraud-Morel (1), Danielle Gomès (1), Didier Rocancourt (2), Margaret Buckingham (2), Vasily Shinin (1) et Shahragim Tajbakhsh (1)
1. Groupe Cellules souches et développement, CNRS-Institut Pasteur
2. Unité de Génétique moléculaire du développement, CNRS-Institut Pasteur
* Muscle progenitor cells failing to respond to positional cues adopt non-myogenic fates in myf-5 null mice Nature, 384: 266-270, (1996)
Tajbakhsh, S., D. Rocancourt and M. Buckingham .
** MyoD or myf-5 is required for the formation of skeletal muscle, Cell 75, 1351-135,.(1993)
Rudnicki, M. A., Schneglesberg, P. N. J., Stead, R. H., Braun, T., Arnold, H.-H. and Jaenisch, R.
*** Unité Bases génétiques, cellulaires et moléculaires du développement, CNRS.
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