Journée mondiale de sensibilisation à l’autisme, l’Institut Pasteur engagé aux côtés des cliniciens et des personnes concernées

Alors que la Journée mondiale de l’autisme aura lieu le dimanche 2 avril 2023, l’Institut Pasteur célèbre cette année les 20 ans de la découverte des premiers gènes associés à l’autisme. En 2003, cette découverte a apporté une vision nouvelle de ce trouble du neurodéveloppement, et permet aujourd’hui de mesurer le chemin qu’il reste à parcourir pour aider les personnes concernées. Les chercheurs, mobilisés au sein de consortiums internationaux, misent aujourd’hui sur les études à grande échelle et la recherche participative pour élucider les mécanismes complexes impliqués dans l’autisme, qui mêlent facteurs génétiques et environnementaux, et progresser vers un accompagnement personnalisé.

Lorsque le 31 mars 2003, une équipe internationale^[1] animée par les psychiatres Pr Christopher Gillberg et Pr Marion Leboyer, et le généticien Pr Thomas Bourgeron, découvre pour la première fois des mutations génétiques impliquées dans l’autisme, une nouvelle ère s’ouvre, pour les chercheurs comme pour les familles.

« Nos résultats confirmaient la contribution génétique à l’autisme, que l’on suspectait fortement depuis les années 1970, avec l’étude de jumeaux, rappelle Thomas Bourgeron, responsable de l’unité Génétique humaine et fonctions cognitives à l’Institut Pasteur et professeur de génétique à Université Paris Cité. Cette découverte a aussi permis de mieux comprendre les mécanismes biologiques en jeu. »

Les protéines codées par ces gènes, appelées neuroligines, ont été à cet égard très instructives. En effet, elles participent à la construction des synapses (les points de contact entre les neurones). Leur étude a montré que l’autisme pouvait être le résultat de l’établissement de connexions cérébrales atypiques. Cette hypothèse s’est confirmée par la suite : la plupart des gènes identifiés – plus de 200 à ce jour et des centaines sont suspectés – semblent en effet participer, de près ou de loin, à des voies convergeant vers la formation ou le fonctionnement des synapses.

Au cours des 10 dernières années - Des architectures génétiques de l’autisme

À l’image de la diversité rencontrée chez les personnes avec autisme, les analyses récentes dévoilent aujourd’hui des architectures génétiques complexes de l’autisme. Thomas Bourgeron résume : « Nous partageons tous les mêmes gènes, mais entre deux personnes, il y a en moyenne plus de 3 millions de variations qui nous différencient. C’est leur combinaison qui participe à nos différences interindividuelles. La probabilité d’être autiste résulte souvent d’un cocktail de milliers de variations génétiques qui, prises séparément, ont chacune un effet faible, mais dont les effets sont cumulatifs. Cependant, dans d’autres cas, une seule variation sur un seul gène est suffisante pour que la personne soit autiste. Ces formes dites monogéniques ont en général des manifestations sévères avec, dans certains cas, une déficience intellectuelle. » 

C’est le cas par exemple des mutations du gène SHANK3, là encore identifiées par l’équipe du chercheur à l’Institut Pasteur en 2006. Elles sont à l’origine du syndrome de Phelan-McDermid, un syndrome qui implique notamment un retard global de développement impactant le langage verbal et non verbal, et plus largement la communication sociale. Le défi immense de la recherche aujourd’hui consiste à identifier les multiples variations génétiques impliquées, comprendre leur impact sur le développement cérébral et repérer l’ensemble des facteurs qui favorisent l’émergence d’une vulnérabilité pour la personne. « Cela repose sur un travail pluridisciplinaire colossal pour mettre en lien la génomique, le fonctionnement du cerveau vu en imagerie cérébrale et la clinique, souligne Thomas Bourgeron. Et, surtout, de disposer de grandes quantités de données correctement structurées dans des bases de données partagées. C’est pourquoi nous unissons nos efforts au sein de consortiums internationaux, et notamment européens, qui bénéficient de financements ad hoc. Ces travaux commencent à porter leurs fruits et les années à venir vont apporter de nouvelles réponses. »

En 2023 et pour le futur - D’ambitieux programmes internationaux...

Ces grands projets européens ont pour objectif d’identifier un panel de biomarqueurs susceptibles de refléter la diversité symptomatique de manière à pouvoir établir un diagnostic précis, mais aussi de tester de nouvelles stratégies de prévention et de traitement. L’équipe de Thomas Bourgeron participe ainsi au volet génétique de deux grandes études européennes, CANDY^[2] et AIMS-2-Trials^[3]. Dans le cadre d’AIMS-2-Trials, l’Institut Pasteur a développé et héberge Owey, une des plus grandes bases de données en Europe sur l’autisme.

« Nous en sommes très fiers, s’enthousiasme Thomas Bourgeron. Ces données sont accessibles à toute la communauté scientifique. Par ailleurs, nous coordonnons l’étude R2D2-MH (Risk and Resilience in Developmental Diversity and Mental Health), à laquelle participent 26 partenaires européens et pays associés (Australie, Canada et Israël). Lancée en octobre 2022, cette étude inclut pour la première fois avec une telle ampleur des associations de personnes concernées dans un processus de recherche participative. »

... Et des chercheurs, cliniciens et personnes concernées désormais partenaires

Le Pr Richard Delorme, chef du service de Psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent de l’hôpital Robert-Debré (AP-HP) et responsable du Centre d'excellence pour l'autisme et les troubles du neurodéveloppement (InovAND), à Paris, commente : « La recherche participative est une révolution nécessaire dans l’autisme. Cela nous permet de poser les questions différemment et nous engage à innover pour chaque personne autiste, à transposer nos résultats vers une nécessaire amélioration des trajectoires développementales. Cela impose un dynamisme et une volonté de réussite toujours plus forts. Il ne s’agit pas de comprendre pour comprendre, mais de comprendre pour améliorer ensemble la qualité de vie de chaque personne autiste. »

Une vision confirmée par Stéf Bonnot-Briey, personne autiste, formatrice et co-fondatrice de l’association PAARI (Personnes Autistes pour une Autodétermination Responsable et Innovante) : « Les personnes concernées ne sont pas seulement passées d’objet de recherche à sujet de recherche, elles en sont devenues des actrices à part entière. Ce changement de paradigme reste un challenge, car la recherche participative requiert une acculturation réciproque : nous devons appréhender le microcosme scientifique et ses codes, tandis que les chercheurs doivent plus et mieux comprendre et prendre en compte nos problématiques. Ce processus demande un temps nécessaire pour se connaître et établir des relations de confiance, mais un temps sur lequel nous devons aussi capitaliser ensemble pour le présent et l’avenir des personnes. »

• Entre 0,9 et 1,2 % des naissances, soit 7 500 naissances chaque année en France. Certaines études mentionnent 1 cas sur 58 naissances (1,7 %).
• Environ 700 000 personnes concernées en France : 100 000 jeunes de moins de 20 ans et près de 600 000 personnes de plus de 20 ans.
• Âge d’apparition : avant 3 ans (en moyenne les symptômes apparaissent vers 15 mois, parfois dès la naissance, parfois vers 24 mois).
• 3 fois plus de garçons que de filles sont diagnostiqués. Le sex ratio varie selon le fonctionnement intellectuel : Il est proche de 1 (1 garçon pour 1 fille) lorsqu’il s’agit d’autisme avec une déficience intellectuelle associée.
• Inclus comme trouble du neurodéveloppement dans le DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual, 5^ème révision).
• Deux manifestations principales :
  • Des difficultés de communication sociale impactant les interactions sociales et la communication verbale et non-verbale ;
  • Des intérêts restreints et des comportements répétitifs, des particularités sensorielles (dans 85 à 90 % des personnes avec autisme, comme une hypersensibilité aux bruits, à la lumière, du toucher, etc.).
• Une sévérité et un handicap très variables.
• Souvent accompagné d’autres affections : déficience intellectuelle (dans 35 % des cas), trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDA/H, 50 à 80 % des cas), épilepsie (10 à 15 % des cas), troubles du sommeil (60 à 70 % des cas), troubles gastro-intestinaux (35 à 40 % des cas), ...
• Par rapport à la population générale, les personnes avec autisme ont une espérance de vie inférieure de 20 ans en moyenne (en cause essentiellement, le manque de stimulation sociale ou physique – sport -, d’accompagnement dans les soins basiques).

 

LISPHEM*, une étude clinique pilote dans le syndrome de Phelan-McDermid « Grâce à la recherche, les progrès sont là ! Il y a 20 ans, on doutait encore de l’aspect génétique de l’autisme. Aujourd’hui on réalise des essais thérapeutiques pour voir si certains médicaments peuvent aider certaines personnes sévèrement atteintes. Notre objectif est également de mieux dépister pour mieux accompagner : au plus près des besoins, des compétences de chaque personne », Dr Anna Maruani, pédopsychiatre dans le service de Psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent de l’hôpital Robert-Debré (AP-HP), coordinatrice du Centre de Référence Maladies Rares Déficiences intellectuelles de causes rares. Basée sur une étude menée par le Pr Thomas Bourgeron et le Pr Richard Delorme, responsable du Centre d'excellence pour l'autisme et les troubles du neurodéveloppement (InovAND) à Paris, l’étude pilote LISPHEM menée par le Dr Anna Maruani vise à tester le lithium (vs placebo) comme traitement pour améliorer le déficit de communication sociale chez 22 personnes âgées de de 7 à 17 ans atteintes d’un syndrome de Phelan-McDermid (porteuses d’une variation touchant le gène SHANK3) avec autisme. * Effect of Lithium in Patients with Autism Spectrum Disorder and Phelan-McDermid Syndrome – SHANK3 Haploinsufficiency)

 

 

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