Hépatites virales

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Hépatite B : plus de 257 millions de porteurs chroniques (pouvant transmettre le virus), et plus de 887 000 décès annuels.

Hépatite C : de 71 millions de porteurs chroniques dans le monde, et près de 399 000 décès annuels.

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Cause

Dès que les virus atteignent le foie, ils pénètrent dans ses cellules, les hépatocytes, et s’y multiplient. Le système immunitaire qui assure les défenses de l’organisme détruit alors les cellules infectées, ce qui provoque l’inflammation du foie. Des symptômes caractéristiques de l’inflammation aiguë du foie sont éventuellement observés lors de la contamination par ces virus et peuvent durer plusieurs semaines : jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse ou ictère), urines foncées, selles décolorées, fatigue extrême, nausées, vomissements et douleurs abdominales. Il est impossible de distinguer les différentes formes d’hépatites sur la base des symptômes de la phase aiguë de la maladie. Au contraire des virus de l’hépatite A et de l’hépatite E, les virus de l’hépatite B et de l’hépatite C peuvent conduire à un état de portage chronique, signifiant que le sujet ne se débarrasse pas du virus et peut développer de nombreuses années plus tard les complications graves d’une hépatite chronique : cirrhose et cancer du foie.

Alors que les virus des hépatites A et B ont été identifiés dans les années 1960-1970, les virus des hépatites C et E, antérieurement désignés sous le nom d’hépatites « non A- non B » ont été identifiés plus récemment, en 1989-1990.

Hépatite B

L’hépatite B est l’une des principales maladies humaines : on estime à 2 milliards le nombre de personnes ayant été infectées par le virus, dont plus de 257 millions de personnes vivent avec une infection chroniques par le VHB et peuvent transmettre le virus pendant des années. Les porteurs chroniques sont exposés à un risque élevé de décès par cirrhose du foie ou cancer du foie, maladies qui font environ 887,000 morts chaque année.

Symptômes

L’hépatite B aiguë est souvent asymptomatique, ou provoque des symptômes évoquant une grippe (perte d’appétit et troubles digestifs, nausées, vomissements, fatigue, fièvre). Selon l’âge lors de l’infection par le VHB , les personnes infectée peuvent présenter les symptômes caractéristiques d’une inflammation aiguë du foie (jaunisse ou ictère, urines foncées, selles décolorées). La période d’incubation de l’exposition au virus à l’apparition de la jaunisse varie de 45 à 180 jours, avec une moyenne située entre 60 et 90 jours. 

Toutes les personnes infectés par le VHB ne développent pas d’infection chronique. Le risque est inversement corrélé à l’âge lors de l’infection : 80 à 90% pour les enfants infectés à la naissance, 20 à 30% pour les personnes infectés pendant l’enfance et moins de 5% pour les personnes infectés à l’âge adulte. La plupart des personnes ayant une infection chronique n’ont pas de symptômes apparents bien que leur foie présente des signes d’inflammation et qu’ils restent susceptibles de contaminer leur entourage.

Epidémiologie

Dans de nombreux des pays ayant des ressources limités (en Afrique subsaharienne, dans une grande partie de l’Asie et dans le Pacifique), les infections chroniques par le VHB touchent plus de 8% de la population adulte. Dans ces régions, le cancer du foie causé par l’hépatite B figure parmi les trois premières causes de décès par cancer chez l’homme. L’Amazonie et le sud de l’Europe orientale et centrale sont également très touchés. Au Moyen-Orient et dans le sous-continent indien, les porteurs chroniques représentent 3% environ de la population. L’infection est moins courante en Europe occidentale et en Amérique du Nord, où les porteurs chroniques représentent moins de 1-2% de la population. En France, on estime qu’environ 300 000 personnes seraient des porteurs chroniques du virus de l’hépatite B (VHB), dont 9% seraient également co-infectées par le VIH.

Transmission

Le virus de l’hépatite B se transmet par tous les liquides et sécrétions biologiques, le plus souvent par le sang et par contact sexuel. L’hépatite B est considérée comme une maladie infectieuse extrêmement contagieuse : le virus de l’hépatite B est 50 à 100 fois plus infectieux que celui du SIDA. Les principales voies de transmission sont la transmission de la mère à l’enfant pendant l’accouchement, le contact étroit avec une personne infectée, les contacts sexuels, les injections (toxicomanie) et les transfusions à risques. Statistiquement dans le monde, les modes de transmission les plus fréquents sont de la mère à l’enfant et entre enfants d’une même famille.

Dans de nombreux pays ayant des ressources limités, la quasi totalité des enfants sont infectés par le virus. Le virus ne peut être transmis ni par l’eau ou les aliments contaminés, ni par simple contact sur les lieux de travail.

Traitement

Il n’existe pas de traitement spécifique permettant de traiter une hépatite aiguë pour améliorer les chances de guérison. L’efficacité des produits dits hépatoprotecteurs (protégeant le foie) n’est pas démontrée. La personne infectée doit attendre que le système de défense de son organisme vienne naturellement à bout des virus. Aussi longtemps que la guérison n’est pas intervenue, les liquides et sécrétions naturelles du corps - sang, sperme, sécrétions vaginales, salive - restent contagieux. Une fois l’hépatite guérie, le foie retrouve un état normal et le patient est alors protégé toute sa vie contre cette maladie sauf si des médicaments immunosuppressifs sont utilisés.

L’infection chronique par le VHB est traitée chez les personnes à haut risque de maladies chronique du foie par des médicaments anti-viraux spécifiques comme le Tenofovir ou l’Entecavir.  Le coût de ces traitements a récemment baissé, en particulier dans les pays ayant des ressources limitées, grâce à la disponibilité de médicaments génériques. Cependant, en raison de l'accès limité au dépistage du VHB et à l'évaluation clinique pour la détermination des stades de la maladie du foie, de nombreuses personnes dans les pays ayant des ressources limitées vivent avec une infection chronique par le VHB sans le savoir et ne bénéficient pas de la thérapie antivirale. En outre, ces médicaments peuvent réprimer la réplication virale, mais ne peuvent pas guérir l'infection. Par conséquent, la plupart des personnes qui ont commencé un traitement anti-VHB doivent le poursuivre à vie. Le développement de médicaments pouvant guérir l'infection est hautement justifié. Une transplantation du foie peut être effectuée en cas de cirrhose dans les pays riches en ressources. La chirurgie et la chimiothérapie peuvent améliorer le pronostic pour les personnes ayant développé un cancer du foie dans les pays riches en ressources. Dans les pays à faible revenu, l'accès à ces traitements est très limité, et même les soins palliatifs ne sont pas fournis de manière adéquate.

Le vaccin

La vaccination contre l’hépatite B reste la principale mesure fiable pour prévenir l’infection à grande échelle. Depuis 1981, on dispose de vaccins anti-hépatite B très efficace, dont un mis au point à l’Institut Pasteur (GenHevac B). Trois injections de ce vaccin confèrent à 98% des personnes vaccinées une protection contre une infection par le virus de l’hépatite B. Chez 90% des personnes vaccinées, cette protection dure au moins 10 ans, probablement même toute la vie. Ce vaccin de surcroît prévient la survenue des graves complications que sont les hépatites aiguës fulminantes, les cirrhoses, et les cancers du foie.

A l’Institut Pasteur

Le laboratoire de Pathogenèse des virus de l’hépatite B (Institut Pasteur/Inserm 845), dirigé par Marie-Louise Michel, étudie la réponse immunitaire aux différentes protéines du virus chez des sujets infectés. Les chercheurs ont conçu un candidat-vaccin thérapeutique pour les porteurs chroniques du virus, actuellement en cours d’essai clinique sous l’égide de l’ANRS (phase II, vaccin ADN combiné aux anti-viraux). Un autre axe de recherche de l’équipe porte sur les mécanismes d’inflammation et de régénération du foie dans des modèles animaux.

Yusuke Shimakawa et Muriel Vray, au sein de l’Unité d’épidémiologie des maladies émergentes, coordonnent une étude pour évaluer la faisabilité et l’impact de l’injection du vaccin contre l’hépatite B à la naissance par rapport au calendrier vaccinal habituel qui commence à 6-8 semaines au Sénégal, au Burkina Faso et à Madagascar.  

Christine Neuveut, au sein de l’unité Hépacivirus et immunité innée, établit l’identification des effecteurs cellulaires impliqués dans la réplication et la pathogenèse du VHB.

Hépatite C

Le virus de l’hépatite C (VHC) a été identifié en 1989 comme l’agent majeur des hépatites post-transfusionnelles antérieurement désignées sous le nom « d’hépatites non-A, non-B ».

Le VHC est classé dans un genre à part (hepacivirus) au sein de la grande famille des Flaviviridae, qui comprend également de nombreux autres virus importants sur le plan médical ou vétérinaire, comme par exemple le virus de la fièvre jaune, celui de la dengue, du Nil occidental (genre flavivirus), ou encore le virus de la diarrhée bovine (genre pestivirus). L’homme et le chimpanzé sont apparemment les seules espèces sensibles à l’infection par le virus de l’hépatite C.

Lors de la réplication du génome viral, des erreurs sont fréquentes et conduisent à la circulation d’un grand nombre d’espèces moléculaires virales dans la population humaine. On regroupe les variants viraux identifiés à ce jour en 7 génotypes qui présentent des susceptibilités variables aux traitements.

Symptômes

L’hépatite C aiguë survient après une période d’incubation moyenne de 6 à 10 semaines. Elle est majoritairement asymptomatique. Lorsqu’elle est symptomatique, les symptômes sont semblables à ceux observés au cours d’autres hépatites virales (fatigue, nausées, douleurs suivies par l’apparition d’urines foncées et d’un ictère). A ce stade, l’état général du foie, que l’on peut estimer en mesurant la concentration des transaminases dans le sang, est peu affecté. Dans de rares cas, l’infection par le VHC peut déclencher un dysfonctionnement grave du foie (hépatite fulminante).

La guérison est affirmée par l’absence de détection du virus dans le sang au-delà de 6 mois après l’infection aiguë et la présence d’anticorps anti-VHC. Il est admis que seuls 15 à 45% des hépatites C aiguës, symptomatiques ou non, vont évoluer vers une guérison, alors que 55 à 85% des patients infectés vont développer une infection chronique. Celle-ci peut conduire à une dégradation progressive du foie, conduisant à une cirrhose. En Europe et en Amérique du Nord, le risque d’une telle évolution est évalué à 15-30% dans les 20 ans après l’infection.

Trois facteurs principaux participent au risque de cirrhose : la durée de l’infection virale chronique, l’âge au moment de la contamination, et l’association d’une consommation importante d’alcool. A partir du stade de cirrhose du foie, il existe un risque important de progression vers un carcinome hépatocellulaire, avec un taux de 1 à 4% par an. L’état de cirrhose liée à l’hépatite C représente une indication majeure de transplantation hépatique.

Epidémiologie

Les données épidémiologiques actuelles permettent d’évaluer à 71 millions le nombre de porteurs chroniques du virus de l’hépatite C dans le monde, avec une séroprévalence moyenne d’environ 1.0 %. Cette prévalence est variable selon les pays : très faible en Europe du Nord, plus élevée en Asie du Sud-est et en Afrique, atteignant plus de 20% en Egypte. L’Organisation Mondiale de la Santé évalue à près de 399 000 le nombre des décès annuels consécutifs aux infections par le virus de l’hépatite C.

En France, on estime à environ 134 000 le nombre de personnes vivant avec des infections chroniques par le VHC, et à 4 000 le nombre de nouveaux cas d’infection par an. On estime que 24% des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) sont également infectés par le VHC. L’évolution silencieuse de la maladie et la fréquence élevée d’établissement d’infections chroniques expliquent l’existence d’un grand réservoir de sujets infectés. 

Transmission

Le virus de l’hépatite C se transmet principalement par voie sanguine (transfusion, utilisation de drogues par voie intraveineuse, transplantation d’organes).

La transmission par voie transfusionnelle a été la plus répandue avant l’introduction du dépistage systématique des dons du sang en 1991 dans les pays riches en ressources, où elle est désormais maîtrisée. On estime que les injections à risque (notamment de drogues), pratiquées avec du matériel non stérile, ou la transfusion de produits sanguins contaminés sont chaque année à l’origine de 2 millions de nouvelles infections par le virus de l’hépatite C dans le monde. Le risque de transmission materno-fœtal du VHC est de l’ordre de 5% si le VHC est détectable dans le sang de la mère au moment de la naissance. Bien que la transmission par voie sexuelle soit controversée, elle n’a jamais été exclue. Les co-infections VHC / VIH sont un problème croissant dans les pays où l’épidémie d’infection par le VIH est concentrée et chez les consommateurs de drogues injectables. Il est à noter que dans environ 10% des cas d’hépatite C, aucun facteur de risque n’est retrouvé et on regroupe ces cas sous le terme d’« hépatites sporadiques ».

Le traitement

Auparavant, le traitement était basé sur l’administration d’interféron-alpha pégylé et de ribavirine, dont l’efficacité étaient limité et les effets secondaires pouvaient être importants.

De nouvelles approches thérapeutiques ciblant spécifiquement le virus ont été développées au cours des dernières années, grâce à une meilleure connaissance de la structure et de la fonction des protéines virales. Grâce à la mise au point de ces antiviraux à action directe (AAD), qui sont efficace contre différents génotypes de VHC, la thérapie antivirale est maintenant recommandée à toute personne souffrant d’infection chronique au VHC âgée de plus de 12 ans. La durée du traitement est entre 12 et 24 semaines, et plus de 95% des personnes traitées peuvent être guéries de l’infection chronique au VHC. Le prix des AAD a fortement diminué dans de nombreux pays à faible et moyens revenus, cependant l’accès au traitement reste inadéquat dans un certain nombre de ces pays.

Vaccin

Il n’existe aucun vaccin à l’heure actuelle contre l’hépatite C. Ainsi, le moyen le plus efficace de lutter contre l’hépatite C réside en la maîtrise du risque de transmission nosocomiale du VHC (transfusions sanguines, injections à risque, etc), la politique de réduction des risques chez les usagers de drogues injectables et l’augmentation de l’accès aux AADs chez les populations à haut risque. Le dépistage des personnes à risque, notamment des personnes ayant reçu des produits sanguins avant 1992, constitue également un élément important de la lutte contre cette infection.

A l’Institut Pasteur

L’unité Hépacivirus et immunité innée, dirigée par Eliane Meurs, étudie les modes d’interaction du virus de l’hépatite C et du virus de l’hépatite B avec leur hôte commun (hépatocytes), dans le but de développer de nouvelles approches pour inhiber leur réplication, propagation et maintien dans l’hôte. Les projets principaux incluent la caractérisation des interactions du virus de l’hépatite C avec des composants de la voie d’induction de la réponse immune innée des cellules (groupe Eliane Meurs), la caractérisation des mécanismes impliquées dans l’entrée du VHC et dans son transport intracellulaire (groupe de Agata Budkowska) et la caractérisation des effecteurs cellulaires impliqués dans la réplication et la pathogenèse du VHB (groupe de Christine Neuveut).

L’Unité Epidémiologie des maladies émergentes dirigée par Arnaud Fontanet effectue une étude sur l’épidémiologie et le traitement des infections par le VHC en Égypte, pays où la prévalence de l’infection par le VHC est la plus élevée au monde, atteignant 45% chez les plus de 50 ans en zone rurale. Cette équipe coordonne le site de recherche de l’ANRS sur les hépatites virales en Egypte.

L’unité d’Immunobiologie des cellules dendritiques, dirigée par Matthew Albert, est associée à ce projet, et s’intéresse notamment aux biomarqueurs associés à la guérison spontanée de l’hépatite C en phase aiguë (projet SPHINX financé par la Communauté Européenne).

Par ailleurs, un programme international de recherches sur le VHC, initié par la Direction du Réseau international des instituts Pasteur, est coordonné à l’Institut Pasteur par Pascal Pineau, de l’unité de recherche Organisation nucléaire et oncogenèse, par Vincenzo Barnaba, Angela Santoni (Université de Rome), Pénélope Mavromara (Institut Pasteur Hellénique, Athènes, Grèce) et Sergei Mukomolov (Institut Pasteur de Saint Petersbourg). Un consortium intitulé DHEVIRT (Decoding HEpatitis VIruses-Related Tumors)  regroupe ces différents groupes et certains des groupes de l’Institut Pasteur, nommés ci-dessus. Ce consortium étudie les interactions entre le VHB ou le VHC et leur micro-environnement tissulaire (foie, tissu lymphoide) afin de caractériser les éléments déclenchant le processus de tumorigenèse et d’identifier des outils utilisables en clinique.


Février 2021

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