La maladie
Le syndrome de Sanfilippo est la conséquence d’une accumulation de molécules de sulfate d’héparane, partiellement dégradées, dans les tissus de l’organisme (la sulfate d’héparane est un polysaccharide présent dans les tissus animaux). Ceci est le fait d’une mutation génétique qui affecte l’activité d’une enzyme nécessaire pour la dégradation du sulfate d’héparane. Ces molécules mal dégradées, qui ne peuvent pas être éliminées, entravent le développement normal du cerveau puis détruisent les cellules du cerveau.
Les premiers symptômes de la maladie associent un retard du développement cognitif associé à une hyperactivité, un comportement autistique et des troubles du sommeil. Ils apparaissent habituellement avant l’âge de 3 ans. Par la suite, l’atteinte neurologique entraîne une déficience intellectuelle et une réduction des capacités motrices qui aboutissent à la perte d’autonomie vers l’âge de 10 ans. Il y a aussi une légère dysmorphie faciale.
Epidémiologie
La maladie de Sanfilippo est souvent diagnostiquée avec retard. Son incidence en France, au Royaume-Uni et en Grèce a été établie par une étude épidémiologique rétrospective réalisée par l’Institut Pasteur et l’AP-HP en 2009 (Héron B et al. Incidence and natural history of mucopolysaccharidosis type III in France and comparison with United Kingdom and Greece. Am J Med Genet A. Janvier 2011). Elle varie de 0,6 à 1,2 cas pour 100 000 naissances.
Il existe quatre types de syndrome de Sanfilippo (A, B, C et D) correspondant à quatre déficits enzymatiques. Leur mode de transmission génétique est le même. Il est dit autosomique récessif : un enfant a des risques d’être atteint si les deux parents sont porteurs d’une mutation génétique responsable de la maladie. L’expression clinique des types A et B, les deux les plus fréquents, est identique.
Traitement et prise en charge
Il n’existe aucun traitement pour la maladie de Sanfilippo, et la prise en charge des symptômes associés est difficile. Seul l’apport dans le cerveau de l’enzyme fonctionnelle manquante à un stade très précoce de la maladie pourrait modifier l’évolution naturelle dramatique de la maladie.
A l'Institut Pasteur
Jean-Michel Heard, chercheur à l’Institut Pasteur, désormais à la retraite, avait mis au point en juillet 2011 dans son unité de recherche le premier modèle de neurone humain pour la maladie de Sanfilippo. Ce modèle facilite la compréhension des mécanismes cellulaires responsable de la maladie et l’identification de stratégies thérapeutiques. Le procédé employé par les chercheurs, qui fait intervenir des cellules souches, pourrait aussi être appliqué pour modéliser d’autres maladies neurodégénératives.
L’Institut Pasteur est également promoteur d’un essai de thérapie génique pour le syndrome de Sanfilippo de type B, qui a débuté en octobre 2013, et qui a concerné quatre enfants âgés d’un an et demi à quatre ans. L’essai a été réalisé à l’AP-HP, hôpitaux universitaires Paris-Sud (Pr Marc Tardieu). Des résultats ont été publiés le 13 juillet 2017 dans la revue Lancet Neurology. Après un suivi de 48 mois des quatre enfants traités, les scientifiques ont conclu que le traitement est sûr et bien toléré. Il est associé à une modification de l’évolution naturelle de la maladie chez certains des enfants traités. L’amélioration des performances neurocognitives semble être corrélée au traitement dès le plus jeune âge. Le point final du protocole a été atteint 5 ans ½ après l’injection intra-cérébrale du transgène. En Mai 2021, dans un article dans Frontiers in Immunology, Marie Lise Gougeon de l’Institut Pasteur a démontré la présence persistante de lymphocytes mémoire spécifique du transgène et l’absence de tolérance immunologique au transgène. Cependant la détection de l’enzyme NAGLU est constante. Les résultats cliniques et radiologiques, actuellement soumis pour publication, confortent les résultats initiaux : seul l’enfant traité avant 2 ans a des performances cognitives significativement meilleures que celles des enfants non traités.
Juin 2021
