Maladie humaine et animale, la leishmaniose touche 12 millions de personnes de personnes dans le monde. Causée par les parasites du genre Leishmania, elle est endémique dans une centaine de pays et émerge actuellement en Europe suite aux changements climatiques et aux déplacements massifs de population. Des chercheurs de l’Institut Pasteur à Paris, en collaboration avec l’Institut Pasteur de Shanghai - Académie chinoise des sciences, ont mis en lumière un nouveau mécanisme permettant de comprendre la résistance des agents pathogènes de la leishmaniose contre l'activité antimicrobienne de l'hôte. Cette découverte devrait aboutir à la mise au point de nouvelles thérapies visant à supprimer l’influence néfaste du parasite.
La leishmaniose compte parmi les cinq principales maladies parasitaires dans le monde. On estime à 350 millions le nombre de personnes exposées au risque d’infection. Les manifestations cliniques de cette maladie sont variées – des formes cutanées défigurantes aux formes viscérales mortelles – et dépendent des différentes espèces parasitaires responsables de l’infection (lire la fiche maladie). Compte tenu de son incidence mondiale, la leishmaniose est l’une des maladies les plus négligées. Aucun vaccin humain n’existe, et seuls quelques traitements sont disponibles. “La compréhension de l’infection humaine à Leishmania est l’une des clés qui permettraient de pouvoir lutter contre cet enjeu de santé publique” explique Gerald Spaeth, responsable de l’unité Parasitologie moléculaire et signalisation à l’Institut Pasteur à Paris.
Le macrophage, cellule-clé de l’infection à Leishmania
Chez leurs hôtes (rongeurs, chiens, humains), les parasites de la leishmaniose évoluent et prolifèrent au sein des cellules immunitaires, principalement dans les macrophages. Les macrophages, qui font partie de l’immunité innée (première ligne de défense contre l’infection), sont fréquemment exploités par les pathogènes viraux et bactériens comme cellules hôtes. Les pathogènes établissent ensuite des stratégies pour moduler le phénotype du macrophage afin d’assurer leur propre survie.
Des chercheurs de l’unité mixte Pasteur internationale – "Pasteur International joint research Unit (PIU) Inflammation and Leishmania infection”, reliant les instituts Pasteur de Paris et de Shanghai ont tenté de comprendre les mécanismes d’interaction entre Leishmania et les macrophages pour élucider la résistance de ces agents pathogènes à l’activité antimicrobienne du macrophage.
Des modifications épigénétiques à l’origine de la survie de Leishmania
Les chercheurs ont analysé la capacité des macrophages de modèles animaux à activer un complexe protéique appelé inflammasome, qui enclenche des processus inflammatoires pour combattre l’infection.
“Nous avons constaté que Leishmania est capable d’inhiber l’activation de l’inflammasome et donc de contrer la réponse immunitaire” explique Gerald Spaeth. Les chercheurs ont également pu identifier les mécanismes responsables de cette inhibition. Il s’agit d’une régulation dite dichotomique puisque, d'un côté, elle diminue l’expression des régulateurs positifs qui active l’inflammasome et de l'autre, elle active l’expression des régulateurs négatifs de ce dernier. “Ce qu’il y a de plus remarquable, c’est que les modulations du macrophage sont d’origine épigénétique (modifications réversibles de l’expression des gènes)", souligne Gerald Spaeth.
Cette manipulation de l’expression des gènes confère la possibilité pour Leishmania de s’installer dans le macrophage hôte sans activer son inflammasome. Une stratégie remarquable, car le parasite s’installe sur le long terme et permet aux macrophages de supporter de fortes charges parasitaires. “C’est la première fois que ce type de stratégie au niveau épigénétique est décrit pour ce parasite, la majorité des agents infectieux activant les inflammasomes” affirme Guangxun Meng, responsable de l’unité Immunité innée à l’Institut Pasteur de Shanghai - Académie chinoise des sciences.
Mimer l'effet suppressif du parasite sur la réponse inflammatoire pourrait servir de base pour le développement de nouvelles options thérapeutiques dans le traitement de maladies chroniques, de certains cancers et de maladies auto-immunes. "Ces découvertes apportent de nouvelles connaissances sur le contrôle de la voie de signalisation NF-kB" confirme le Dr Robert Weil, du Centre d’Immunologie et des Maladies Infectieuses CIMI à Paris.
Les résultats de ces travaux ouvrent donc de nouvelles voies intéressantes pour concevoir des médicaments anti-Leishmania dirigés non pas contre le parasite mais ciblant l’épigénome de l’hôte.
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Source
Targeting Macrophage Histone H3 Modification as a Leishmania Strategy to Dampen the NF-kB/NLRP3- Mediated Inflammatory Response, Cell Reports, 11 février 2020
Hervé Lecoeur1,2,3,8, Eric Prina1,3,8, Thibault Rosazza1,3, Kossiwa Kokou1,2,3, Paya N’Diaye1, Nathalie Aulner4, Hugo Varet5, Giovanni Bussotti5, Yue Xing2,3, Geneviève Milon6, Robert Weil7, Guangxun Meng2,3, Gerald F. Späth1,3,9
1 INSERM U1201, Unité de Parasitologie Moléculaire et Signalisation, D partement des Parasites et Insectes Vecteurs, Institut Pasteur, 25 Rue du Dr Roux, 75015 Paris, France
2 Institut Pasteur of Shanghai, The Center for Microbes, Development and Health, Key Laboratory of Molecular Virology & Immunology, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China
3 Institut Pasteur International Mixed Unit Inflammation and Leishmania infection, Paris, France
4 Unité de Technologie et de Services Photonic BioImaging, Centre de Recherche et de Ressources Technologiques, Direction de la Technologie et des Programmes Scientifiques, Institut Pasteur, 28 Rue du Dr Roux, 75015 Paris, France
5 Hub de Bioinformatique et Biostatistique, Département Biologie Computationnelle, Institut Pasteur, USR 3756 CNRS, Paris, France
6 Institut Pasteur, 25 Rue du Dr Roux, 75015 Paris, France
7 Sorbonne Universités, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM, UMR1135), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS, ERL8255), Centre d’Immunologie et des Maladies Infectieuses CIMI, Paris, France
