Les bases moléculaires de la dépendance à la nicotine dévoilées

Des chercheurs de l'Institut Pasteur associés au CNRS ont révélé pour la première fois, dans un travail publié dans Nature, où et comment se forme la dépendance à la nicotine chez la souris. Celle-ci est liée à l'expression d'une molécule réceptrice de la nicotine également impliquée dans les capacités cognitives des individus. Ils démontrent ainsi pour la première fois qu'il existe un lien anatomique et moléculaire entre la dépendance à la nicotine et les capacités cognitives. La compréhension des mécanismes fins de la voie d'action de la nicotine devrait faciliter le développement d'outils permettant de lutter contre la dépendance des fumeurs.

 

 

Communiqué de presse
Paris, le 7 juillet 2005

 

 

L’abus de tabac pourrait causer la mort de plus de 100 millions de personnes dans le monde au cours de ce siècle. Un grand enjeu de santé publique consiste donc à trouver le moyen d’empêcher la dépendance de s’installer pour éviter les consommations excessives de cigarettes. Jean-Pierre Changeux et ses collaborateurs étudient depuis de nombreuses années le rôle des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine, molécules cibles de l’action de ce neurotransmetteur, dans l’acquisition de la dépendance tabagique.

L’équipe d’Uwe Maskos, dans l’Unité Institut Pasteur/CNRS Récepteurs et Cognition dirigée par Jean-Pierre Changeux, en collaboration avec trois autres laboratoires de neurosciences français, a montré chez la souris que la dépendance à la nicotine est liée à l’expression d’une molécule spécifique, la sous-unité b2 du récepteur à la nicotine dans une région très précise du cerveau, l’aire tegmentale ventrale. Les chercheurs ont utilisé pour cela un modèle de souris déficientes dans l’expression de cette sous-unité b2. Ces animaux ne s’auto-administrent plus de nicotine, ce qui est le signe qu’ils n’en deviennent plus dépendant. Ils présentent par ailleurs des facultés d’apprentissage réduites dans l’exploration des espaces libres.

Les chercheurs ont utilisé des vecteurs viraux très sophistiqués avec lesquels ils ont pu faire s’exprimer la sous-unité b2 du récepteur à la nicotine spécifiquement dans une région du cerveau moyen, l’aire tegmentale ventrale, où se trouvent les neurones dopaminergiques spécialisés dans les mécanismes de la récompense. Ils ont observé que les souris ainsi traitées apprennent rapidement à s’auto-administrer de la nicotine de façon chronique. En utilisant des tests comportementaux poussés, ils ont également montré que les souris déficientes chez lesquelles on ré-exprime le récepteur b2 récupèrent les fonctions d’exploration de souris normales liées à nouveau à la fixation du neurotransmetteur endogène, l’acétylcholine, sur ce récepteur. Ces résultats montrent l’importance à la fois de l’expression de la sous-unité b2 du récepteur et celle de la zone du cerveau où il est exprimé pour ces deux aspects cruciaux que sont la dépendance à la nicotine et certaines capacités cognitives.

Le rôle crucial du récepteur de la nicotine dans la mise en place de la dépendance tabagique est appuyé par d’autres travaux publiés simultanément dans la revue Neuron par l’équipe de Pierre-Jean Corringer, dans la même unité de l’Institut Pasteur. Les chercheurs ont montré que la nicotine est capable de pénétrer au cœur même des cellules neuronales pour y favoriser la formation de récepteurs ayant une très haute affinité pour cette même nicotine. Or, leur surexpression à la surface des cellules est à l’origine de la sensibilité accrue à la nicotine.

Les chercheurs s’attèlent maintenant à la caractérisation de sous-catégories particuliers de récepteurs à la nicotine exprimés dans cette zone clé, l’aire tegmentale ventrale, afin de déterminer les structures des récepteurs plus spécifiquement impliquées dans cette dépendance à la nicotine.

A partir de la connaissance fine de ces structures, il sera possible de lancer la recherche d’agents pharmacologiques nouveaux permettant d’inhiber spécifiquement ce phénomène de dépendance, sans altérer le rôle prépondérant de ces unités b2 dans les capacités d’apprentissage des individus, et donc de lutter contre la dépendance tabagique.
Sources :
"Nicotine reinforcement and cognition restored by targeted expression of nicotinic receptors" Nature, 7 juillet 2005.
U. Maskos (1), B.E. Molles (1), S. Pons (1), M. Bessons(1,2), B.P. Guiard (2), J.-P. Guilloux (2), A. Evrard (1), P. Cazala (3), A. Cormier (1), M. Mameli-Engvall (1), N. Dufour (4,5), I. Cloëz-Tayarani (1), A.-P. Bemelmans (4), J. Mallet (4), A.M. Gardier (2), V. David (3), P. Faure (1), S. Granon (1) et J.-P. Changeux (1)

1. Unité Récepteurs et Cognition, CNRS URA 2182, Institut Pasteur
2. Laboratoire de Neuropharmacologie EA3544, Faculté de Pharmacie, Université, Paris-Sud, 92296 Chatenay-Malabry
3. Laboratoire de Neurosciences Cognitives, CNRS UMR 5106, Université de Bordeaux-I33405 Talence
4. Laboratoire de Génétique Moléculaire de la Neurotransmission et des Processus Neurodégénératifs (LGN), CNRS-UMR 7091, Hôpital de la Pitié-Salpétrière,Paris

"Nicotine up-regulates its own receptors through enhanced intracellular maturation" Neuron, 19 mai 2005.
Jérôme Sallette, Stéphanie Pons, Anne Devillers-Thiery, Martine Soudant, Lia Prado De Carvalho, Jean-Pierre Changeux et Pierre Jean Corringe

Unité Récepteurs et Cognition, CNRS URA 2182, Institut Pasteur

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