Grippe

Les épidémies de grippe touchent chaque année des millions de personnes dans le monde. Si la grippe saisonnière reste la plupart du temps bénigne, elle est cependant à l’origine de centaines de milliers de décès annuels, principalement chez les personnes au système immunitaire affaibli. Les virus grippaux, facilement transmissibles et dont le génome évolue rapidement, constituent par ailleurs des candidats potentiels à l’émergence d’épidémies plus sévères et de grande ampleur. Le XXème siècle a notamment été marqué par quatre pandémies de grippe, dont la fameuse « grippe espagnole » en 1918, responsable de 20 à 40 millions de morts dans le monde.

 

 

 

Cause

La grippe est une maladie infectieuse causée par des virus respiratoires, de la famille des orthomyxoviridae, qui s’attaquent surtout aux voies respiratoires supérieures (nez, gorge, bronches), rarement aux poumons. Les virus grippaux pathogènes pour l’homme appartiennent à deux groupes, A et B.

 

Symptômes et évolution de la maladie

Les symptômes apparaissent de 1 à 4 jours après la contamination. L’infection dure généralement une semaine et se caractérise par l’apparition brutale d’une forte fièvre, de douleurs musculaires, de maux de tête, d’une sensation de profond malaise, d’une toux sèche, d’une gorge irritée et d’une rhinite.

 

La plupart des sujets atteints guérissent en une à deux semaines sans traitement médical. La grippe fait courir des risques sérieux aux plus jeunes, aux personnes âgées et aux malades souffrant de certaines pathologies (pneumopathies, sida, diabète, cancer, problèmes cardiaques ou rénaux, notamment), chez qui elle peut provoquer de graves complications, des pathologies concomitantes, une pneumonie et même la mort.

 

Epidémiologie de la grippe saisonnière

Les épidémies de grippe saisonnière surviennent entre octobre et avril dans l’hémisphère Nord et entre avril et octobre dans l’hémisphère Sud. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) estime qu’elles entraînent entre 3 et 5 millions de cas graves et 250 000 à 500 000 décès par an dans le monde. Les hospitalisations et les décès surviennent principalement dans les groupes à haut risque (personnes âgées, malades chroniques, enfants en bas âge, etc.).

 

En France, la grippe touche chaque année entre 2 et 8 millions de personnes selon le Groupe d’Expertise et d’Information sur la Grippe et provoque entre 1500 et 2000 morts, essentiellement chez les personnes de plus de 65 ans.

 

Dans les pays en développement l’impact de la grippe est assez mal connu. Sous les tropiques, il est admis que les flambées épidémiques tendent à avoir des taux d’atteinte et de mortalité élevés.

 

Mécanismes à l’origine des épidémies et des pandémies

Les virus actuellement en circulation et pathogènes pour l’homme appartiennent à deux groupes, A et B. Ils sont fréquemment à l’origine d’épidémies et de pandémies, car la variabilité de leur génome les fait évoluer très rapidement. Cela peut s’opérer par deux mécanismes.

 

Évolution par glissement antigénique

Les virus de la grippe peuvent évoluer par un premier mécanisme appelé glissement antigénique : il s’agit de mutations de gènes codant pour des protéines de surface, qui provoquent des modifications mineures du virus. Dans ce cas, le nouveau variant reste très proche du précédent : si une personne a déjà attrapé une grippe précédemment, l’immunité qu’elle a acquise à cette occasion la protège contre lui.

 

Cependant, l’accumulation des modifications peut aboutir à une moindre reconnaissance du nouveau virus par les systèmes immunitaires ayant rencontré ces virus dans le passé. Ce phénomène impose le changement des souches vaccinales plus ou moins régulièrement (voir chapitre : « Vaccins »). L’aspect progressif de ces changements explique que la plupart des épidémies qui naissent de ce processus sont mineures ou de moyenne importance.

 

Évolution par cassure 

Pour les virus de type A, il existe un deuxième phénomène de variation qui peut être à l’origine d’épidémies plus sévères : on parle de « cassures » dans le matériel génétique des virus. Celles-ci entrainent des changements radicaux des protéines antigéniques du virus, avec le remplacement d’une protéine par une autre, et donnent naissance à un nouveau virus, totalement différent de celui à partir duquel il est né. Le nouveau virus peut apparaître brutalement, et si son code génétique le rend plus virulent, plus transmissible, ou encore plus résistant, il peut gagner tous les continents. C’est la pandémie. L’immunité préexistante acquise auparavant au cours d’épisodes grippaux ne protège pas et un vaccin préparé avec les souches précédentes est inefficace. 
C’est ainsi que certains nouveaux virus sont apparus, causant des pandémies dramatiques : grippe espagnole en 1918 (20 à 40 millions de morts), grippe asiatique en 1957 (4 millions de morts) et grippe de Hong Kong en 1968 (2 millions de morts).

 

Le risque de « réémergence »

Aux mécanismes de glissement antigénique et de cassure, il faut ajouter la possibilité de réémergence d’un virus ancien. Ainsi, un sous-type disparu depuis 1957 est réapparu en 1977 causant  « l’épidémie de grippe russe » et les virus qui en sont dérivés circulent toujours.

 

Transmission et prévention

Une transmission par voie respiratoire 

Les virus grippaux pénètrent dans l’organisme par voie respiratoire, au niveau du rhino-pharynx. Ils se transmettent facilement d’une personne à l’autre par voie aérienne, au moyen des microgouttelettes et des particules excrétées par les sujets infectés lorsqu’ils parlent, toussent ou éternuent.

 

Les sujets atteints deviennent contagieux un jour avant l’apparition des premiers symptômes et le restent pendant 7 jours. La maladie se propage rapidement, en particulier quand il y a de fortes concentrations de populations (transports en commun, collectivités).

 

Les virus de la grippe survivent plus longtemps à l’extérieur de l’organisme lorsque les températures chutent, c’est la raison pour laquelle les épidémies saisonnières surviennent en hiver dans les climats tempérés.


 

Quelques mesures de prévention en cas d’épidémie

En cas d’épidémie déclarée, des mesures de protection individuelle, comme le port d’un masque, s’imposent pour éviter d’être infecté ou d’infecter soi-même les personnes de son entourage proche. La contamination peut aussi avoir lieu lorsqu’une personne touche une surface contaminée - bien que les virus grippaux ne survivent que quelques heures sur une surface inerte -, puis porte sa main à proximité du nez, d’où l’importance du lavage des mains réguliers en situation épidémique. 


 

Traitement 

Les antiviraux classiques

On dispose depuis plusieurs années de molécules qui agissent en empêchant la réplication du virus. Ces dernières sont à l’origine de traitements appelés antiviraux, qui diffèrent selon la pharmacocinétique, les effets secondaires qu’ils produisent, les voies d’administration, les tranches d’âge ciblées, les posologies et les coûts. Cependant, les virus grippaux récents ayant développé une résistance à ces antiviraux, leur utilisation est aujourd’hui limitée.

 

Lorsqu’ils sont administrés avant l’infection ou aux premiers stades de la maladie (dans les deux jours suivant l’apparition des symptômes), les antiviraux peuvent prévenir l’infection ou, si elle s’est déjà installée, réduire la durée des symptômes d’un à deux jours.

 

Pendant plusieurs années, l’amantadine et la rimantadine ont été les seuls antiviraux. Même s’ils présentent l’avantage d’être relativement peu onéreux, ces deux médicaments ne sont efficaces que contre les virus de type A et peuvent avoir de graves effets secondaires (délires et convulsions survenant surtout à forte dose chez les personnes âgées). Lorsqu’ils sont utilisés à plus faible dose, pour la prophylaxie en cas de pandémie, ces effets sont beaucoup moins susceptibles de survenir.

 

Les inhibiteurs de la neuraminidase

Ces dernières années, pour palier le développement de résistances des virus grippaux aux molécules existantes, une nouvelle classe d’antiviraux, les inhibiteurs de la neuraminidase (protéine de surface des virus grippaux), a fait son apparition. À l’image du zanamivir (Relenza®) et de l’oseltamivir (Tamiflu®), ces derniers entrainent moins d’effets secondaires que les antiviraux classiques, même si le zanamivir peut exacerber l’asthme et d’autres affections respiratoires chroniques. Ces médicaments sont cependant onéreux, ce qui limite leur utilisation dans un grand nombre de pays.

 

Vaccination

Une vaccination annuelle efficace

Les modifications génétiques constantes des virus grippaux imposent d’ajuster chaque année la composition du vaccin pour y introduire les souches les plus récentes en circulation. Si l’efficacité du vaccin dépend avant tout de l’âge et de l’état immunitaire du sujet vacciné, le degré de similitude entre les souches vaccinales et les virus en circulation entre donc également en ligne de compte.

 

Chez les personnes âgées, la vaccination diminue la morbidité de 60 % et la mortalité de 70 à 80 %. Chez les adultes en bonne santé, le vaccin est très efficace (diminution de la morbidité de 70 à 90 %) et limite nettement les conséquences sanitaires et économiques d’une pandémie.

 


Mise au point des vaccins

Le réseau mondial de l’OMS pour la surveillance de la grippe établit chaque année la composition du vaccin. Il rassemble les Centres Collaborateurs OMS du monde entier et il est chargé de contrôler les virus en circulation chez l’homme et d’identifier rapidement les nouvelles souches. Sur la base des informations recueillies par le réseau, l’OMS recommande chaque année la composition du vaccin pour qu’il soit efficace contre les trois souches les plus récentes en circulation.

 

Virus grippaux et oiseaux : le rôle des réservoirs

Les oiseaux, hôte original

Les virus grippaux de type A circulent de façon permanente chez différentes espèces animales, et notamment chez les porcs, les chevaux et les oiseaux. Ces derniers servent de réservoirs à tous les sous-types de virus A, et sont vraisemblablement l’hôte original des virus de la grippe. Le virus se multiplie principalement dans leur tractus digestif (d’où l’excrétion de grandes quantités de virus dans les fientes) et également dans le tractus respiratoire, notamment chez les volailles. Chez les porcs et les chevaux, le virus se multiplie au niveau respiratoire et provoque une maladie respiratoire comme chez l’homme.

 

L’exemple du virus de Hong Kong

Les réservoirs animaux jouent un rôle important dans l’apparition de nouveaux variants chez l’homme. L’exemple le plus documenté est l’apparition du virus de Hong Kong en 1968. Les virus humains qui circulaient seuls depuis 1957 appartenaient au sous-type A(H2N2). Lors de cet épisode épidémique, deux gènes dont un gène majeur ont été remplacés par leurs équivalents de virus aviaires : H3 a remplacé H2. Le nouveau virus s’est rapidement étendu aux pays voisins puis au monde entier en l’espace d’un an. On sait depuis pourquoi les pandémies de grippe prennent souvent naissance en Extrême-Orient, où la population très dense vit en contact étroit avec les animaux.

 

La menace de la grippe d’origine aviaire

Des virus directement transmissibles à l’homme

Alors que l’on pensait jusqu’alors que le porc était un hôte intermédiaire obligatoire entre les oiseaux et l’homme, l’épisode de « la grippe du poulet » survenu à Hong-Kong en 1997 a montré que des virus aviaires pouvaient directement provoquer des cas humains de grippe, parfois sévères. Durant cette épidémie, 18 personnes ont été contaminées  et 6 en sont décédées. En 2003, le même virus aviaire A(H5N1) a touché deux autres personnes et provoqué un décès, toujours à Hong Kong. Fin 2003 début 2004, ce virus a également provoqué une épizootie qui s’est rapidement propagée à plusieurs pays d’Asie. Il a ensuite gagné l’Europe en 2005 tandis que les premiers cas survenaient en Afrique début 2006, probablement transmis par des oiseaux migrateurs. 


 

Des infections graves chez les volailles

La grippe aviaire, sous sa forme hautement pathogène, comme en 2003, se caractérise chez les volailles par l’apparition brutale d’une maladie grave et très transmissible, d’où les mesures drastiques d’abattage souvent préconisées. Le taux de mortalité peut avoisiner les 100 % en 48 heures. Le virus ne se contente pas d’affecter le seul système respiratoire et digestif, comme pour la forme bénigne : il envahit aussi de nombreux autres organes et tissus, et peut provoquer des hémorragies internes massives qui valent à la maladie le surnom d’« Ebola du poulet »

 

Le risque humain

Côté humain, la contamination par le virus aviaire reste rare, et touche généralement des personnes ayant été en contact étroit avec de la volaille. La mortalité est néanmoins élevée. Au total, 405 cas et 254 décès ont été recensés dans 15 pays (chiffres du 5 février 2009 - source OMS), le pays le plus touché étant l’Indonésie avec 141 cas dont 115 décès. Aujourd’hui, le virus H5N1 ne fait pas l’objet d’une transmission interhumaine efficace. Mais la rencontre entre le virus aviaire et le virus humain est actuellement redoutée : elle pourrait conduire à des échanges génétiques entre les deux types de virus et déboucher sur un virus « mosaïque » susceptible de s’adapter plus facilement à l’homme. Un tel virus pourrait alors diffuser sur un mode épidémique, voire pandémique.

 

La grippe d’origine porcine

Principalement illustrée par la pandémie de grippe A(H1N1) survenue en 2009, la transmission de virus porcins à l’homme est un phénomène bien identifié. En revanche, il n’y a jusqu’à présent pas eu d’instauration d’une transmission interhumaine, exception faite pour la grippe A et pendant l’épisode de Fort Dix en 1976, qui a conduit les Etats-Unis à entreprendre une campagne de vaccination massive de la population. 


 

Les porcs peuvent être infectés non seulement par des virus aviaires mais aussi par des virus humains. La composition génétique des virus porcins actuels est donc extrêmement diversifiée : elle peut comprendre à la fois des éléments de virus aviaires et humains. En présence de deux virus, l’un aviaire, l’autre humain, chez un même porc, un virus recombinant peut apparaître,  contaminer les fermiers par voie respiratoire et, après quelques mutations, s’adapter à l’homme et se répandre dans la population. Les virus grippaux des oiseaux constituent donc un gisement de gènes viraux, et l’élevage conjoint du porc et du canard favorise le passage du virus de l’animal à l’homme.

 

A l’Institut Pasteur

Le Centre national de Référence des virus Influenzae

L’Institut Pasteur abrite le Centre national de Référence des virus Influenzae (CNR). Cette structure est chargée de la surveillance épidémiologique et virologique de la grippe en France, en liaison avec le réseau des médecins généralistes et pédiatres vigies et de médecins militaires des GROG (Groupes Régionaux d’Observation de la Grippe). Le CNR est ainsi amené à traiter quelque 2000 à 3000 prélèvements ou souches virales chaque saison. Il doit notamment caractériser les virus grippaux pour suivre l’adéquation entre virus grippaux circulants et composition vaccinale et mettre en évidence l’émergence éventuelle de nouveaux variants à potentiel épidémique voire pandémique. Il suit également la sensibilité aux antiviraux des virus grippaux circulants.

 

Ce CNR est associé à l’unité de Génétique moléculaire des virus ARN, dirigée par Sylvie van der Werf, qui travaille sur les antiviraux (recherche de nouvelles molécules et étude des problèmes de résistance), sur la spécificité de l’hôte et sur la circulation des virus grippaux dans la faune aviaire.

 


La Cellule d’Intervention Biologique d’Urgence

La Cellule d’intervention biologique d’urgence (CIBU) de l’Institut Pasteur est dirigée par Jean-Claude Manuguerra, qui préside également le Comité de lutte contre la grippe, auquel appartient aussi le CNR de la grippe. La CIBU fonctionne 7j/7 et 24h/24, et a été créée fin 2002 à l’initiative de la Direction Générale de la Santé et de l’Institut Pasteur. Elle est conçue pour réagir immédiatement en temps réel, en cas d’épidémie, pour détecter et identifier le plus rapidement possible le ou les agents pathogènes en cause. 

Le Centre National de Référence des virus Influenzae et la CIBU font partie du Plan national de prévention et de lutte "Pandémie grippale"

 

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Illustration - Copyright Institut Pasteur

Légende - Virus de la grippe pandémique A (H1N1) 2009 produit dans une culture de cellule musculaire humaine.

 

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Novembre 2012

 

 

Les équipes de l’Institut Pasteur mobilisées sur le sujet

 

Entités de recherche

 

La Cellule d’intervention biologique d’urgence (CIBU)

dirigée par Jean-Claude Manuguerra

 

Unité de génétique moléculaire des virus ARN (PDF)

dirigée par Sylvie Van Der Werf

 

Surveillance et Santé Publique

 

Centre national de Référence des virus Influenzae

dirigé par Sylvie Van Der Werf