Quand le cerveau est pris pour cible
Méningites, encéphalites… Quand le cerveau est attaqué
Le cerveau est l'un des organes les mieux défendus de l'organisme : la boîte crânienne, les méninges (membranes qui enveloppent le cerveau et la moelle épinière) et la barrière hémato-encéphalique forment une protection en profondeur. Cette dernière est constituée de cellules très étroitement unies entre elles de façon étanche. En filtrant en permanence ce qui provient du sang, elle constitue une frontière pratiquement inviolable.
Pourtant, des agents pathogènes dits « neurotropes » parviennent à franchir ces barrières et à atteindre directement le cerveau ou la moelle épinière. Ces infections se manifestent principalement sous forme de méningites (inflammation des méninges) ou d'encéphalites (inflammation du cerveau).
Elles représentent un enjeu majeur de santé publique, tant par leur gravité que par la diversité des microbes en cause. Leurs conséquences sont dévastatrices : elles laissent chaque année de lourdes séquelles neurologiques et peuvent être fatales, notamment chez les personnes immunodéprimées et les jeunes enfants. L'impact mondial est considérable : en 2019, les encéphalites ont représenté 1,4 million de nouveaux cas dans le monde, entraînant près de 90 000 décès.
Entérovirus - Une famille virale sous surveillance
La poliomyélite est une maladie virale redoutable, causée par un entérovirus qui attaque le système nerveux central. Cette invasion peut détruire les neurones moteurs, entraînant des paralysies flasques aiguës (syndrome clinique rare caractérisé par une subite faiblesse musculaire) irréversibles, voire le décès par atteinte des muscles respiratoires. Bien que l'éradication semble proche, la menace persiste. Maël Bessaud, responsable du Centre national de référence (CNR) Entérovirus et parechovirus, étudie les mécanismes fondamentaux de cette pathologie en comparant les virus chez les primates et chez l'humain. « L’objectif est d'identifier ce qui détermine la capacité d'un virus à infecter le système nerveux », explique-t-il.
Malgré des décennies de lutte, l'éradication totale se heurte à des difficultés sur le terrain. Dans des zones endémiques comme la République démocratique du Congo ou le Nigeria, la couverture vaccinale stagne sous les 50 %. Pour le chercheur, le blocage n'est pas scientifique. « La couverture est inférieure à 50 % en raison de l'insécurité et de l'accès aux centres de santé. » Tant que le virus circule quelque part, le risque d'exportation demeure. En 2024, des souches de poliovirus ont été détectées dans les eaux usées de Guyane, rappelant la porosité des frontières sanitaires. « Même un territoire français est exposé », alerte le chercheur. Si la métropole bénéficie d'une excellente couverture vaccinale, les départements d'Outre-Mer restent vulnérables face à la défiance locale et aux flux migratoires.
Au-delà de la poliomyélite historique, la famille des entérovirus continue d'évoluer. Des cousins comme l'EV-D68 provoquent désormais des encéphalites graves chez l'enfant.
La surveillance doit donc s'élargir. Le Pasteur Network, avec ses laboratoires de première ligne en Afrique et son expertise diagnostique et moléculaire à Paris, est en pointe pour traquer ces émergences.
Des questions scientifiques restent sans réponse à ce jour, notamment sur la façon dont le virus cible spécifiquement les neurones moteurs. Comprendre ce mécanisme est crucial pour anticiper les futures menaces.
En attendant, la vigilance reste de mise. Avec la disparition des cas historiques, « les jeunes cliniciens pourraient ne plus penser à la poliomyélite comme diagnostic différentiel face à une paralysie flasque aiguë », rendant le maintien d'une couverture vaccinale élevée indispensable pour éviter le retour d'un fléau que l'on croyait vaincu.
Les pathogènes neurotropes : une diversité microbienne
Les agents infectieux capables d’atteindre le cerveau appartiennent à plusieurs catégories :
- les virus occupent une place prépondérante, principalement dans les encéphalites : entérovirus (virus de la poliomyélite), arbovirus (virus West Nile, dengue, chikungunya), herpèsvirus (herpès, mononucléose, zona) ou lyssavirus (rage). L’émergence ou la réémergence de plusieurs d’entre eux font de ces infections une priorité de la recherche mondiale ;
- les bactéries : Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Listeria monocytogenes… ;
- les champignons : Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Candida spp. ;
- les parasites : Toxoplasma gondii, Plasmodium falciparum, Trypanosoma cruzi peuvent également infecter le cerveau.
Parmi toutes ces infections, les méningites bactériennes – notamment dues au méningocoque – restent particulièrement redoutables. Au-delà des infections aiguës, les virus méritent une attention spécifique. Non seulement ils sont à l’origine de nombreuses encéphalites, mais ils sont également suspectés de contribuer à des maladies neurodégénératives, comme la maladie d’Alzheimer ou celle de Parkinson, en activant des mécanismes communs : inflammation chronique et atteinte des axones (prolongements des neurones). L’étude de ces virus pourrait ainsi ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques contre ces maladies.
Les microbes, maîtres de l’infiltration
Pour envahir le cerveau, les microbes exploitent toutes les failles possibles. Certains s’attaquent frontalement à la barrière hémato-encéphalique : ils détournent ses systèmes de transport ou profitent d’une inflammation locale pour en augmenter la perméabilité. D’autres la contournent en empruntant la muqueuse olfactive comme porte d’entrée directe, ou en remontant discrètement le long des nerfs périphériques. Le plus insidieux reste la stratégie du « cheval de Troie » : le microbe se dissimule à l’intérieur des globules blancs qui traversent naturellement la barrière. L’agent infectieux pénètre le cerveau incognito, à l’abri de la surveillance.
Listeria - Un pathogène « passe-muraille »
La bactérie Listeria monocytogenes provoque la listériose, infection invasive pouvant se manifester par une septicémie ou une atteinte grave du système nerveux central, la neurolistériose. Avec une mortalité entre 30 et 45 %, elle est une des infections alimentaires les plus mortelles (maladie à déclaration obligatoire depuis 1998). Les femmes enceintes sont très vulnérables : l’infection peut entraîner avortements, accouchements prématurés ou infections néonatales graves. « Cette bactérie peut traverser la muqueuse intestinale pour gagner la circulation sanguine, mais aussi franchir la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire », explique Marc Lecuit, responsable de l’unité de Biologie des infections, du Centre national de référence et du Centre collaborateur de l’OMS Listeria.
Dans l’industrie agroalimentaire, ce microbe entraîne de nombreux rappels et retraits de denrées alimentaires. Contrairement à de nombreux autres agents, cette bactérie est capable de survivre et de se multiplier à des basses températures, lui valant le surnom de « bactérie des réfrigérateurs ».
En France, il y a chaque année 500 à 600 cas de listériose, dont près de 40 chez des nouveau-nés. « Nous étudions cette maladie pour la comprendre et la combattre, mais aussi comme modèle pour identifier les interactions hôte-pathogène permettant à un microbe de cibler des cellules spécifiques et de franchir différentes barrières pour se disséminer dans l’organisme », précise le chercheur.
Un modèle utilisant des souches isolées chez des patients atteints de neurolistériose a permis à l’équipe d’élucider le mécanisme par lequel la bactérie infecte le cerveau. «Listeria infecte un type de globules blancs, les monocytes inflammatoires. Ces cellules infectées circulent dans le sang, adhèrent aux parois des vaisseaux cérébraux et permettent à la bactérie d’atteindre le tissu cérébral », indique Marc Lecuit. Une protéine de surface de Listeria permet aux cellules infectées d’échapper au système immunitaire, et ainsi propager l’infection dans l’organisme, notamment au cerveau. Dévoiler les stratagèmes utilisés par Listeria permettra de mieux prévenir et soigner une infection qui reste l’une des plus mortelles transmises par l’alimentation.
Interview - Guilherme Dias de Melo
La rage est une maladie ancienne, qui reste mortelle une fois les symptômes déclarés. Pourquoi est-elle si particulière ?
Guilherme Dias de Melo : Contrairement à beaucoup d’agents pathogènes infectant le cerveau, le virus de la rage ne passe pas par le sang. Son mode opératoire est d'une précision chirurgicale : il pénètre par les terminaisons nerveuses périphériques, souvent au niveau des jonctions neuromusculaires et remonte le long des axones (prolongement des neurones) jusqu'au système nerveux central. D’autres virus, comme l’herpès simplex ou même le SARS-CoV-2, utilisent aussi cette voie pour atteindre le cerveau.
Quel est l’impact de la rage dans le monde aujourd’hui ?
GDdM : La rage est évitable à 100 % grâce à la vaccination pré-exposition ou au traitement post-exposition, développé par Louis Pasteur. Mais une fois les symptômes déclarés, la maladie est quasi invariablement fatale, avec un taux de mortalité supérieur à 99 %. On estime la mortalité à environ 60 000 morts par an dans le monde, dont 40 % d’enfants de moins de 15 ans, un chiffre probablement sous-estimé. Les zones les plus touchées sont l’Afrique et l’Asie du Sud-Est où les communautés rurales éloignées des centres de soins sont les plus exposées. La France métropolitaine est indemne de rage terrestre (chiens, renards), mais des Lyssavirus (virus apparentés à la rage) circulent chez les chauves-souris. Le risque résiduel vient des voyages en zones endémiques ou des importations illégales d’animaux. L’OMS vise l’élimination mondiale de la rage humaine transmise par les chiens d’ici 2030, principalement par la vaccination canine, mais l’objectif peine à être atteint pour des raisons économiques, sociales, anthropologiques et de volonté politique.
La transmission se fait principalement par morsure, mais existe-t-il d’autres voies ?
GDdM : La voie classique est la salive infectée, via une morsure, une griffure ou un léchage sur une peau lésée. Il n’y a pas de transmission interhumaine dans des conditions ordinaires. Cependant, des cas extrêmement rares de transmission par greffe d’organe ou par aérosol dans des grottes à très forte densité de chauves-souris ont été documentés.
La rage est loin d’être une relique infectieuse du passé, elle sert à comprendre d’autres virus.
Votre équipe travaille sur les mécanismes de propagation du virus dans les neurones. Quelles sont les grandes questions encore sans réponse ?
GDdM : Malgré une connaissance clinique ancienne, la rage reste une maladie aux mécanismes mal élucidés. Par exemple, nous ne savons pas encore sous quelle forme le virus se déplace dans les neurones : est-il enfermé dans une vésicule ? Son matériel génétique est-il transporté nu ? Autre mystère : comment passe-t-il d’un neurone à l’autre ? Grâce à la cryo-microscopie électronique, nous tentons de répondre à ces questions fondamentales.
Le virus échappe même au système immunitaire en évitant de déclencher une forte réponse inflammatoire. Cela explique l’absence de symptômes précoces. Nous pensons que la pathogénicité pourrait plutôt résulter d’un dérèglement de la communication entre les neurones, provoquant des symptômes comme l’agressivité, l’anxiété ou l’hydrophobie.
Jusqu'à récemment, guérir un patient symptomatique semblait impossible. Quelles sont les nouvelles pistes thérapeutiques ?
GDdM : De façon expérimentale, nous avons récemment démontré qu'une administration continue d'anticorps monoclonaux (protéines de défense synthétisées en laboratoire) directement dans le cerveau de souris permettait leur guérison. Si le traitement est initié dès l'apparition des premiers symptômes, le taux de survie est de 100 %. Même en phase tardive, nous sauvons encore 40 % des animaux. Cependant, l'injection intracérébrale est invasive et inapplicable à l’être humain. Le défi actuel est la voie d'administration. L’équipe est en train d’évaluer des anticorps monoclonaux capables de traverser la barrière hémato-encéphalique, ainsi qu'une approche d’administration plus simple comme une injection intraveineuse. Les premiers résultats extrêmement encourageants pour l'avenir d'un traitement curatif chez l'homme ont fait l’objet d’un dépôt de brevet.
Au-delà de la rage, en quoi ces travaux profitent-ils à la lutte contre d'autres maladies émergentes ?
GDdM : Notre expertise sur les mécanismes d'infection du cerveau par le virus de la rage a directement bénéficié à la recherche sur le SARS-CoV-2, notamment pour comprendre la perte d’odorat, la persistance virale dans le cerveau ou les symptômes du Covid long. La rage reste un modèle unique d'infection du cerveau.
Vers des tests diagnostiques plus rapides et plus précis
Malgré des examens poussés, de nombreuses infections du cerveau restent sans cause identifiée. Pour améliorer le diagnostic, la recherche doit progresser. Aujourd’hui, les tests PCR (détection du microbe par amplification de son matériel génétique) à partir du LCR (liquide céphalo-rachidien, dans lequel baignent le cerveau et la moelle épinière) permettent de détecter en quelques heures les pathogènes avec une grande sensibilité. Mais cette technique ne fonctionne que lorsqu’on connait une partie du génome que l’on recherche. Pour inclure les pathogènes variants ou émergents, il faut pouvoir définir les cibles génétiques et élargir les tests. Une avancée majeure réside dans le séquençage à large spectre du LCR : cette technique, capable d’analyser l’ensemble des microbes en un seul test, permet de repérer des agents infectieux insoupçonnés, pouvant échapper aux diagnostics classiques. Les progrès récents dans les modèles expérimentaux in vitro et organoïdes permettent d’étudier plus finement les interactions hôte-pathogène et d’identifier de nouvelles cibles diagnostiques.
Méningocoque - Comprendre l'agent pathogène de certaines méningites infectieuses
Au sein de l’unité Infections bactériennes invasives, Ala-Eddine Deghmane, responsable adjoint du CNR des Méningocoques et Haemophilus influenzae, étudie la bactérie Neisseria meningitidis. Aussi appelé méningocoque, cet agent pathogène est responsable de certaines méningites. Il est porté de façon asymptomatique par 10 à 15 % de la population, surtout par les adolescents, dans la gorge.
« Les infections invasives à méningocoque touchent environ un million de personnes par an dans le monde. En France, environ 500 à 600 personnes développent cette infection grave chaque année », décrit le chercheur. La bactérie traverse la barrière épithéliale puis envahit le sang. En s’y multipliant, la bactérie libère des toxines, provoque une septicémie et peut franchir la barrière hémato-encéphalique pour atteindre les méninges. Son invasion du liquide céphalo-rachidien entraîne alors la méningite, infection mortelle à 100 % sans antibiotiques et à environ 10 %, même avec un traitement précoce. Comment la bactérie parvient-elle à franchir ces barrières ? Le mécanisme d'entrée dans le système nerveux central reste incertain et fait l'objet de plusieurs hypothèses. « Nous travaillons sur l'interaction hôte-pathogène et le développement d'outils de diagnostic et de caractérisation », indique Ala-Eddine Deghmane. « Notre objectif est de comprendre comment la bactérie traverse les barrières cellulaires pour pouvoir la bloquer. »
Parmi les douze types de méningocoques recensés, tous ne disposent pas d'un vaccin. « À ce jour, deux vaccins existent en France : le vaccin ACWY, qui protège contre ces quatre sérogroupes, et le vaccin contre le méningocoque B, à lui seul responsable de 50 % des infections invasives circulant en France », détaille le chercheur.
La vaccination est devenue obligatoire pour les nourrissons. À fin 2025, 88,2 % des bébés de moins de un an ont reçu une première dose du vaccin ACWY et 96,8 % celui dirigé contre le méningocoque B.
Un rappel du vaccin ACWY est également recommandé pour les adolescents de 11 à 14 ans, qui peuvent effectuer un rattrapage vaccinal au collège.
Traitements innovants et prévention vaccinale
Pour combattre les infections du cerveau, deux approches se complètent : traiter et prévenir. Les infections cérébrales (virales, bactériennes ou fongiques) exigent des traitements spécifiques, mais se heurtent à un obstacle commun : la barrière hémato-encéphalique, qui restreint l’accès des médicaments au cerveau. Les antiviraux efficaces, comme l’aciclovir pour l’herpès, restent peu nombreux. Face aux infections bactériennes, les antibiotiques constituent le traitement de référence, bien que leur pénétration cérébrale soit inégale, imposant souvent des doses élevées. Pour les infections fongiques, le traitement doit être administré sur de longues durées.
Afin d’améliorer l’efficacité thérapeutique, les chercheurs développent plusieurs approches : le repositionnement de médicaments existants, optimisés pour une meilleure diffusion dans le cerveau ; des nanoparticules conçues pour acheminer les molécules actives directement vers les zones infectées ; des composés antimicrobiens naturels aux propriétés ciblées. Même si les traitements progressent, la vaccination reste la stratégie la plus efficace, lorsqu'elle est disponible.
Les nouvelles plateformes vaccinales – ARN messager, vecteurs viraux, nanoparticules – accélèrent désormais le développement de vaccins ciblant virus, bactéries et champignons. L’enjeu est d’élargir massivement cette protection pour éviter les cas graves et leurs lourdes séquelles neurologiques.
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Cryptococcose - Un champignon méconnu, mais redoutable
Classé en « tête de liste » des champignons d'importance critique par l’OMS en 2022, Cryptococcus neoformans est à l’origine de la cryptococcose, une maladie négligée. «C’est un champignon présent dans l'environnement, que l’on trouve couramment dans les fientes de pigeons ou les arbres morts », explique Guilhem Janbon, directeur du département de Mycologie et responsable de l’unité ARN et vésicules extracellulaires. C’est probablement par inhalation que l'homme se contamine et développe une cryptococcose, une infection rare en France (200 cas par an), qui tue plus de 150 000 personnes par an dans le monde. Cette levure pathogène cible surtout les personnes immunodéprimées (VIH, greffés, cancers), mais peut aussi toucher des individus en apparence en bonne santé. « On suppose qu’on respire des spores ou des cellules desséchées. Une fois dans l’organisme, le champignon peut rester dormant dans les globules blancs pendant 20 ans avant de se réactiver », précise-t-il. C’est le seul champignon pathogène à posséder une capsule, une véritable armure qui le protège et lui permet de survivre dans l’environnement. En laboratoire, une simple goutte d’encre de Chine permet de le diagnostiquer : celle-ci ne traverse pas la capsule, révélant ainsi un halo blanc caractéristique.
Ce champignon traverse la barrière hémato-encéphalique, attaque le système nerveux central et provoque une méningo-encéphalite, avec des abcès. « Sans traitement, c’est fatal. Même avec les meilleurs traitements antifongiques, la mortalité atteint 20 à 40 %», alerte le chercheur.
De plus ces traitements antifongiques voient leur résistance amplifiée par leur usage massif en agriculture et aucun vaccin n’est disponible.
Son équipe étudie les vésicules extracellulaires, de minuscules particules produites par le champignon, pour percer les mécanismes de virulence. « Elles contiennent des ARN et des protéines, qui pourraient jouer un rôle dans la virulence ou la résistance aux médicaments », explique-t-il. À terme, il espère développer des modèles d’organoïdes pour élucider comment le champignon franchit la barrière cérébrale.
Protéger notre cerveau : un champ de recherche en pleine expansion
L’émergence continue de nouveaux agents pathogènes, dont certains ont la capacité d’atteindre le cerveau (à l'instar du SARS-CoV-2), rend indispensable une veille épidémiologique active et des modèles expérimentaux toujours plus performants. Ces outils sont essentiels pour décrypter les interactions complexes entre pathogènes et cerveau, et pour mettre au point des diagnostics et traitements ciblés. Car si notre compréhension progresse, l’essentiel reste à éclaircir : la véritable diversité des pathogènes neurotropes, leurs mécanismes d’infiltration précis et leurs impacts durables sur le système nerveux. C’est tout l’enjeu d’un champ de recherche en pleine effervescence.
