Mucoviscidose

La mucoviscidose est la plus fréquente des maladies génétiques héréditaires graves dans la population caucasienne. Elle entraîne une atteinte respiratoire létale qui concerne environ une naissance sur 2 500 en Europe et en Amérique du Nord. Bien que l’espérance de vie des individus touchés ait considérablement augmentée ces 40 dernières années, aucun traitement ne permet aujourd’hui de venir à bout de la maladie.

 

 

 

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> A l’Institut Pasteur
Les équipes mobilisées

 

Causes et origines

La mucoviscidose est une maladie génétique récessive létale (les deux parents doivent porter le gène défectueux pour transmettre la maladie). Le gène responsable de cette pathologie code pour une protéine appelée Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR), découverte en 1989. L’altération de cette protéine rend le mucus plus visqueux et plus abondant. Bien que la qualité du mucus de nombreux organes soit affectée, les atteintes respiratoires sont la cause majeure de mortalité et de morbidité.

 

Symptômes

L’excès de mucus et l’absence de clairance mucociliaire (mécanisme par lequel les particules inhalées supérieures à une certaine taille sont propulsées vers les voies digestives) favorisent l’infection bronchique par des bactéries opportunistes (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa et Hemophilus influenzae). Cette infection engendre une réponse inflammatoire exacerbée au niveau des voies aériennes. Ce processus inflammatoire devient chronique et provoque la destruction des tissus pulmonaires, entraînant ainsi une perte progressive de la fonction respiratoire jusqu’au décès du malade.

 

Epidémiologie

La mucoviscidose touche environ une naissance sur 2 500 en Europe et en Amérique du Nord. La fréquence des hétérozygotes (individus ayant une copie du gène défectueux et une copie saine), porteurs sains de la maladie, concerne 4 % de la population générale occidentale. La prévalence de la mucoviscidose est variable à l’échelle de la planète, avec très peu de cas en Afrique et en Asie. La prévalence en Europe est estimée entre 8 et 12 cas pour 100 000 habitants. Le dépistage néonatal existe en France depuis 2002. L’incidence varie selon les régions de 1/2 500 dans le nord-ouest à 1/10 000 dans le sud-est avec environ 2 millions de porteurs hétérozygotes dans tout le pays.

 

Traitements

Il n’y a pas de traitement curatif à l’heure actuelle mais beaucoup de progrès ont été réalisés au niveau de la prise en charge des malades. Ces progrès ont permis d’améliorer la qualité de vie ainsi que l’espérance de vie des patients (estimée à 47 ans en 2005 en France, celle-ci n’était que de 7 ans en 1965).  Le traitement proposé est symptomatique et nécessite une réelle coordination entre plusieurs spécialistes : pédiatre, kinésithérapeute, diététicien et psychologue. Ce traitement porte essentiellement sur la prise en charge de l’insuffisance respiratoire. La prise en charge de l’atteinte digestive et nutritionnelle est également un aspect important du traitement.

 

La prise en charge de l’atteinte respiratoire a deux objectifs principaux : améliorer la clairance muco-ciliaire et réduire l’infection bactérienne pulmonaire. Elle utilise une kinésithérapie respiratoire, une antibiothérapie, des traitements par des bronchodilatateurs, des anti-inflammatoires et fluidifiants mucolytiques. Une greffe pulmonaire ou cœur-poumon peut être envisagée dans certains cas. Par ailleurs, et malgré de nombreux essais, la thérapie génique n’a pas encore fait ses preuves. Le traitement par les antibiotiques est parfois rendu inefficace en raison de l’apparition de souches bactériennes multi-résistantes dans les poumons des malades et d’un accès difficile de ces antibiotiques à cause de l’épaisse couche du mucus.

 

A l’Institut Pasteur

L’Unité Défense innée et inflammation, dirigée par Michel Chignard, étudie les processus physiopathologiques des infections pulmonaires par différents pathogènes comme les bactéries, le virus de la grippe et les champignons. Ils tentent d’élucider les mécanismes de reconnaissance de ces pathogènes et leur élimination par les cellules de l’hôte. Une attention particulière est portée à l’étude des mécanismes impliqués dans l’induction de la réaction inflammatoire pulmonaire lors de ces infections et son impact physiopathologique dans des maladies infectieuses pulmonaires.

 

Au sein de cette Unité, l’équipe de Lhousseine Touqui s’intéresse aux mécanismes impliqués dans l’induction de la production du mucus bronchique dans la mucoviscidose ainsi qu’aux effets de l’infection pulmonaire par Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) sur cette induction. Leurs travaux, en partie financés par l’Association Vaincre la Mucoviscidose, comportent trois volets complémentaires : i) l’identification des facteurs de virulence de P. aeruginosa qui induisent la production du mucus, ii) l’étude de la régulation des enzymes de l’hôte qui modulent cette production et iii) l’étude du rôle des protéines de l’hôte douées de propriétés bactéricides dans l’élimination des bactéries qui infectent les poumons des patients.

 

Cette équipe a montré que la flagelline, un facteur de virulence de  P. aeruginosa, joue un rôle essentiel dans l’induction de la production du mucus par les cellules épithéliales humaines, mais aussi dans un modèle de mucoviscidose chez la souris. Elle a également identifié la phospholipase A2 (PLA2), une enzyme exprimée par les cellules épithéliales bronchiques, comme l’un des facteurs clefs de cette induction. Elle a, en plus, montré que le canal CFTR régule l’activité de la PLA2 et, par voie de conséquence, la production du mucus. Des inhibiteurs pharmacologiques de l’enzyme PLA2 se sont révélés capables de bloquer cette production. Enfin, l’équipe a montré qu’une protéine de l’hôte non encore identifiée joue un rôle « d’antibiotique endogène » vis-à-vis de P. aeruginosa et S. aureus. Cette protéine, ainsi que les inhibiteurs pharmacologiques de la cPLA2, représentent une voie thérapeutique potentielle pour le traitement de la mucoviscidose.

 

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Illustration - Copyright Institut Pasteur

Légende - Pseudomonas aeruginosa, bactérie opportuniste, impliquée dans la mucoviscidose.

 

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Mars 2013

 

 

Les équipes de l’Institut Pasteur mobilisées sur le sujet

 

Entités de recherche

 

Unité Défense innée et inflammation (PDF)

dirigée par Michel Chignard

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