Dengue

La dengue, aussi appelée « grippe tropicale », est une maladie virale transmise à l’homme par des moustiques du genre Aedes. L’incidence de la dengue progresse actuellement de manière très importante, et l’inscrit aujourd’hui aux rangs des maladies dites « ré-émergentes ». L’OMS estime à 50 millions le nombre de cas annuels, dont 500 000 cas de dengue hémorragique qui sont mortels dans plus de 20% des cas. Deux milliards et demi de personnes vivent dans des zones à risque. Initialement présente dans les zones tropicales et subtropicales du monde, la dengue a désormais touché l’Europe où les 2 premiers cas autochtones ont été recensés en 2010. En 2014, le moustique vecteur est implanté dans 18 départements français. Le risque de propagation sera réel si des personnes infectées arrivent en France métropolitaine. 

 

 

 

> Causes et origines

Symptômes

Epidémiologie

Moyens de lutte contre cette maladie

A l’Institut Pasteur

Les équipes mobilisées

 

 

Causes et origines

La dengue est due à un arbovirus (virus transmis par les insectes), appartenant à la famille des Flaviviridae, du genre flavivirus, comme le virus West Nile et de la fièvre jaune. Il est transmis à l’homme par les moustiques du genre Aedes lors d’un repas sanguin. Les souches du virus de la dengue se répartissent en quatre sérotypes distincts : DEN-1, DEN-2, DEN-3 et DEN-4. L’immunité acquise en réponse à l’infection par l’un des sérotypes confère une immunité protectrice contre le sérotype infectant mais pas contre les autres sérotypes. En conséquence, un individu est susceptible d’être infecté par chacun des quatre sérotypes de la dengue au cours de sa vie. Des infections ultérieures par d’autres sérotypes accroissent le risque de développer une dengue sévère, dite hémorragique. Un vaccin efficace contre la dengue devra donc être en capacité de conférer une immunité protectrice contre l’ensemble des sérotypes.

 

Symptômes

La dengue classique

La dengue « classique » se manifeste brutalement après 2 à 7 jours d’incubation par l’apparition d’une forte fièvre souvent accompagnée de maux de tête, de nausées, de vomissements, de douleurs articulaires et musculaires et d’une éruption cutanée ressemblant à celle de la rougeole. Au bout de 3 à 4 jours, une brève rémission est observée, puis les symptômes s’intensifient - des hémorragies conjonctivales, des saignements de nez ou des ecchymoses pouvant survenir - avant de régresser rapidement au bout d’une semaine. La guérison s’accompagne d’une convalescence d’une quinzaine de jours. La dengue classique, bien que fort invalidante, n’est pas considérée comme une maladie sévère comme l’est la dengue hémorragique.

 

Les complications - la dengue hémorragique

Chez certains patients, pour des raisons mal élucidées, le tableau clinique de la maladie peut évoluer selon deux formes graves : la dengue hémorragique puis la dengue avec syndrome de choc qui est mortelle.

 

La forme hémorragique de la maladie, qui représente environ 1% des cas de dengue dans le monde, est extrêmement sévère : la fièvre persiste et des hémorragies multiples, notamment gastro-intestinales, cutanées et cérébrales, surviennent souvent. Chez les enfants de moins de quinze ans notamment, un état de choc hypovolémique peut cependant s’installer (refroidissement, moiteur de la peau et pouls imperceptible signalant une défaillance circulatoire), entrainer des douleurs abdominales, et, sans perfusion, provoquer la mort. Dans tous les cas, un diagnostic virologique, précis et rapide, est utile afin de confirmer l’étiologie à la fois pour la prise en charge des patients et pour les systèmes de surveillance de santé publique afin de lancer l’alerte et renforcer les moyens de lutte anti-vectorielle.

 

Epidémiologie

La dengue est aujourd’hui considérée comme une maladie réémergente. Avec la globalisation de l’économie et l’augmentation des échanges des biens et des personnes, elle tend à gagner de nouvelles zones géographiques, se développe de plus en plus dans des environnements urbains, et provoque des épidémies de plus grandes importances. Les formes graves de dengue sont de plus en plus fréquemment observées lors des épidémies récentes.

 

Une maladie d’origine tropicale

La dengue sévit principalement dans l’ensemble de la zone intertropicale. Longtemps limitée à l’Asie du Sud-est (440 000 cas en Chine en 1980, 200 000 cas en Thaïlande en 1987), elle ne cesse de s’étendre à l’Océan Indien, au Pacifique Sud (32 800 cas à Tahiti, Moorea, et en Polynésie Française, en 2001), aux Antilles françaises (2003 et 2006-2008 et 2009-2010), et à l’Amérique Latine, où les cas annuels rapportés ont été multipliés par 60 entre 1989 et 1993 comparativement à la période précédente (1984-1988).

 

Depuis fin 2009, la maladie sévit sur un mode épidémique aux Antilles. En 2010, la dengue est à l’origine de 86 000 cas en Martinique et Guadeloupe (source InVS). En 2011 et 2012, l’épidémie ne se déclare pas.

 

Les premiers cas de dengue hémorragique sont apparus à Cuba et dans les Caraïbes en 1981, puis de nouveau en 1996, à Cuba, après 15 années d’interruption. En 2013, l’épidémie est déclarée en Guyane. Cette année là, la région des Amériques a signalé à elle seule 2,35 millions de cas, dont 37 687 cas de dengue sévère. Cette inquiétante résurgence de la dengue en Amérique Latine et dans les Caraïbes semble liée à l’efficacité relative des programmes d’éradication du moustique vecteur dans cette région du globe. La croissance démographique, l’urbanisation non contrôlée, les catastrophes naturelles et la paupérisation des populations touchées par la maladie semblent également en cause. La dengue a un impact économique majeur pour les pays où elle sévit.

 

Vers une colonisation des zones tempérées

Ces dernières années, Aedes albopictus, vecteur secondaire de la dengue en Asie, s’est implanté en Amérique du Nord et en Europe, y compris en France. Sa période d’activité dans ces régions se situe entre le 1er mai et le 30 novembre mais il peut subsister grâce à sa résistance aux températures basses et à sa capacité d’hibernation. Désormais, le risque de transmission de la dengue est devenu une réalité. En 2010 à Nice en France, les 2 premiers cas autochtones de dengue ont été détectés. En 2012, une flambée sur l’archipel de Madère (Portugal) a provoqué plus de 2000 cas et des cas importés ont été détectés dans 10 autres pays européens, en dehors du Portugal continental.

 

Les dernières données épidémiologiques

D’après l’OMS, en 2013, des cas ont été rapportés en Floride (États-Unis d’Amérique) et dans la province du Yunnan (Chine). La dengue a continué de sévir dans plusieurs pays d’Amérique latine, notamment au Honduras, au Costa Rica et au Mexique. En Asie, Singapour a notifié une augmentation du nombre des cas après une absence de cas de plusieurs années et des flambées ont également été signalées au Laos. En 2014, les tendances indiquent une augmentation du nombre de cas dans les îles Cook, en Malaisie, à Fidji et à Vanuatu, le virus de type 3 (DEN 3) touchant les pays insulaires du Pacifique après une absence de dix ans.

 

Moyens de lutte

Il n’existe aujourd’hui ni traitement spécifique ni vaccin commercialisé pour combattre cette maladie, mais de nombreuses études multi-disciplinaires sont en cours. Les seuls moyens de lutte existants sont le contrôle des moustiques vecteurs dans les zones concernées et la protection individuelle contre les piqûres de moustiques.

 

A l’Institut Pasteur

La dengue est une maladie très étudiée à l’Institut Pasteur. Plusieurs équipes travaillent sur des thématiques complémentaires et pluridisciplinaires dans les domaines de la recherche fondamentale comme appliquée. Ces équipes sont rassemblées en un groupe de travail transversal, codirigé par Anavaj Sakuntabhai et Frédéric Tangy, déployant une stratégie sur les différents aspects de l’épidémie dans le but de la stopper. Il s’agit de développer conjointement des outils thérapeutiques innovants : un nouveau candidat vaccin, des marqueurs de pronostic, et une stratégie de contrôle des vecteurs du virus.

 

L’unité Interactions Moléculaires Flavivirus-Hôtes, dirigée Philippe Desprès, mène de nombreux travaux, notamment sur la physiologie de l’infection ou sur la recherche de nouvelles thérapies vaccinales et antivirales. Cette dernière est impliquée dans le projet KerARBO, un programme financé en 2012 par l’Agence Nationale pour la Recherche et coordonné par l’IRD à Montpellier. Le programme KerARBO vise à comprendre les mécanismes de réplication du virus au site même d’inoculation du virus par la salive du moustique, c’est à dire au niveau de la peau. Il a également pour objectif de mieux comprendre les interactions entre le moustique vecteur, Aedes albopictus, et le serotype 4 du virus de la dengue, notamment en développant des approches protéomiques au niveau des barrières de l’infection chez le moustique. L’ensemble de ces approches devraient permettre d’identifier de nouvelles pistes pour concevoir des stratégies de lutte anti-virales innovantes.  L’unité Interactions Moléculaires Flavivirus-Hôtes a développé par ailleurs, en collaboration avec la Cellule d’intervention biologique d’urgence à l’Institut Pasteur, une plate-forme technologique novatrice qui permet les études de prévalence de la dengue parmi les populations des régions endémiques, procédé qui a été breveté.

 

Un candidat-vaccin a été élaboré conjointement avec l’unité de Génomique virale et vaccination, dirigée par Frédéric Tangy. Il s’agit d’un vaccin dérivé de celui de la rougeole qui est un des vaccins les plus sûrs et efficaces pour protéger les enfants. Le candidat-vaccin a la spécificité d’être dirigé contre les quatre sérotypes de la dengue. De plus, il est capable de déclencher à la fois une réponse immunitaire via la production d’anticorps et une réponse dite cellulaire (réquisition des lymphocytes T CD8). Ce vaccin fait l’objet d’un essai pré-clinique chez l’animal, en collaboration avec la société THEMIS Biosciences, en Autriche.

 

Anavaj Sakuntabhai, chef de l’unité Génétique fonctionnelle des maladies infectieuses, coordonne par ailleurs depuis janvier 2012 un ambitieux projet international financé par la Commission européenne, appelé DENFREE, qui vise à mieux comprendre, et donc contenir, les épidémies de dengue qui progressent très rapidement vers des régions où la maladie n’était traditionnellement pas connue, dont l’Europe. Les chercheurs espèrent notamment que les résultats apportés par le programme DENFREE permettront, à terme, d’évaluer le risque potentiels de l’émergence d’épidémies, de déterminer quelles méthodes de contrôle des moustiques sont efficaces, et de mettre au point un test de diagnostic plus sensible et plus spécifique que celui qui existe actuellement.

 

Le laboratoire Arbovirus et insectes vecteurs, que dirige Anna-Bella Failloux, s’intéresse au cycle viral au sein des moustiques vecteurs, et à leur aptitude à transmettre le virus. Cette équipe a démontré que le moustique tigre Aedes albopictus présent dans le sud de la France était aussi efficace que le vecteur traditionnel Aedes aegypti à transmettre le virus de la dengue ; ce résultat interrogeant sur les performances d’un système vectoriel « tempéré ».

 

Le pôle de Génotypage des Pathogènes, dirigé par Valérie Caro, est en charge du séquençage des souches virales, et intervient en collaboration avec les autres unités du campus.

 

L’unité de Felix Rey (Virologie structurale) travaille quant à elle sur la structure 3D du virus, et tente, par cette approche, de déterminer des drogues bloquant le virus.

 

L’équipe de Hugues Bédouelle, de l’unité de Recherche Prévention et Thérapie moléculaires des Maladies humaines a développé des antigènes recombinants du virus de la dengue qui permettent le diagnostic sérologique d’une infection récente par le virus de la dengue.

 

Récemment, plusieurs équipes de l’Institut Pasteur, coordonnées par Antoine Gessain, se sont associées au sein du programme Transversal de Recherche DEVA. Ce dernier a permis de développer sur le campus de l’Institut Pasteur de Paris un outil de diagnostic moléculaire pour les virus chikungunya, de la dengue et West Nile. Il s’agit d’une puce à ADN qui permet d’effectuer le diagnostic de l’infection virale aiguë à partir d’un liquide biologique comme le sang ou le sérum. Cette puce est aussi capable de caractériser le génome du ou des virus présent(s) dans l’échantillon biologique infecté.

 

Des études sont également menées au sein des instituts du Réseau International des Instituts Pasteur, entre lesquels les collaborations se sont mises en place sur la dengue : ce réseau présente l’avantage d’être une structure solidement implantée et reconnue en proximité des zones et population exposées au virus.

 

 

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Copyright - Institut Pasteur

Légende - Cellules neuronales murines infectées par le virus de la dengue type 1.

Chiffres – OMS et InVS

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Juillet 2014

 

 

Les équipes de l’Institut Pasteur mobilisées sur la dengue

 

Entités de recherche

 

Unité de Génétique fonctionnelle des maladies infectieuses (PDF)

dirigée par Anavaj Sakuntabhai

 


Unité de Génomique virale et vaccination (PDF)


dirigée par Frédéric Tangy

 

Pôle de Génotypage des Pathogènes et santé publique (PF8)


dirigée par Valérie Caro

 



Unité des Interactions moléculaires Flavivirus-Hôtes


dirigée par Philippe Desprès

 

Unité de Prévention et Thérapie moléculaires des Maladies humaines


dirigée par Nicole Guiso 


 

Unité de Virologie structurale

dirigée par Felix Rey

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