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Unité des Agents Antibactériens

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Patrice Courvalin
L’Unité des Agents Antibactériens étudie le support génétique, les mécanismes biochimiques, l’expression hétérospécifique, l’évolution et la dissémination de la résistance aux antibiotiques chez les bactéries pathogènes pour l’homme, notamment dans les systèmes suivants : entérocoques et glycopeptides, la résistance aux ß-lactamines et aux aminosides chez les bacilles à Gram négatif. Le transfert de gènes des bactéries aux cellules de mammifères est également étudié.
• Résistance aux glycopeptides chez Enterococcus et Staphylococcus
Nous avons montré que la résistance aux glycopeptides chez les entérocoques résulte de la production de précurseurs du peptidoglycane terminés par D-alanyl-D-lactate ou D-Ala-D-sérine pour lesquels les glycopeptides présentent une faible affinité. Nous étudions actuellement la régulation de l’expression inductible de la résistance par un système à deux composantes.
• Résistance aux aminosides chez les bacilles à Gram négatif
Chez les bactéries pathogènes pour l’homme, trois mécanismes de résistance aux aminosides sont connus: (i) diminution de l’accumulation intracellulaire de l’antibiotique, (ii) modification de la cible ribosomale et (iii) modification enzymatique de l’antibiotique. Nous avons détecté un mécanisme de méthylation post- transcriptionnelle de l’ARN ribosomal qui confère un haut niveau de résistance à la quasi totalité des aminosides chez les bactéries à Gram négatif. Le gène correspondant fait partie d’un transposon porté par un plasmide conjugatif, ce qui explique sa dissémination mondiale chez différentes espèces d’entérobactéries. La méthylase a été purifiée et cristallisée. La résistance par efflux des aminosides chez Acinetobacter est également étudiée.
• Les bactéries intracellulaires délivrent de l’ADN aux cellules de mammifères
Nous avons obtenu le transfert de gènes in vitro de bactéries intracellulaires aux cellules non phagocytaires. Les Escherichia coli utilisés pour délivrer l’ADN avaient été rendu invasifs et étaient génétiquement modifiés pour lyser après leur entrée dans la cellule. Nous avons montré que des pathogènes intracellulaires sauvages, tels que Listeria monocytogenes et Shigella flexneri, pouvaient transférer efficacement des gènes fonctionnels dans des lignées de cellules épithéliales et de macrophages. Les projets portent sur l’utilisation de vecteurs bactériens pour la thérapie génique ou la stimulation de l’immunité mucosale.