Agosto, 1st, 2000
     Comunicado de imprensa
 

A caminho de novas estratégias vacinais combatendo a imunidade ãnão especificaä
 

O estudo das respostas imunes desencadeadas pela infecção causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, agente da Doença de Chagas, levou a equipe da brasileira Paola MINOPRIO, do Departamento de Imunologia do Instituto Pasteur de Paris (equipe associada ao CNRS URA 1960), a uma abordagem que é totalmente nova sobre o desenvolvimento de vacinas. Ela se baseia na neutralização das respostas imunes não especificas observadas nas fases precoces da infecção. Os cientistas mostraram que a neutralização ou diminuição destas respostas imunes que não reconhecem os antígenos parasitários permite uma resposta imune especifica e eficaz contra o parasita T. cruzi. Este trabalho, efetuado em Paris, contou com a colaboração de cientistas portugueses, António COUTINHO - do Instituto Gulbenkian de Ciência e Mário ARALA CHAVES ö da Universidade do Porto, assim como com a participação de Wim M. DEGRAVE, pesquisador visitante da Fundação Oswaldo Cruz - FIOCRUZ ö Rio de Janeiro. O trabalho foi publicado na revista ãNature Medicineä, 1° de Agosto, 2000.
 

Inúmeras têm sido as tentativas para se desenvolver vacinas contra infecções parasitárias. O  sucesso limitado se deve principalmente à indução de respostas protetoras ineficazes obtidas após a imunização com antígenos parasitários não apropriados. Por outro lado, pouca atenção tem sido dada à estimulação de respostas imunes Înão especificasâ que ocorrem nas fases precoces da infecção - uma característica de processos infecciosos em geral. Estas respostas imunes não especificas são devidas a uma activação dita Îpoliclonalâ do sistema imune, onde uma grande quantidade de linfócitos são estimulados indiscriminadamente no momento da infecção. As respostas imunes não especificas que se instalam após a entrada do microrganismo quase sempre levam os indivíduos a um estado de imunosupressão e, não raramente, ocasionam uma doença autoimune progressiva.

Nos anos 80, a equipe de Paola MINOPRIO mostrou que a maioria (98%) dos anticorpos produzidos na fase aguda da infecção experimental pelo parasita da Doença de Chagas,  não reconhecem os antígenos do parasita ö portanto uma resposta imune que é basicamente supérflua para o individuo parasitado por não poder neutralizar as moléculas invasoras. Esta resposta não especifica tem sido observada após vários processos infecciosos tais como os causados por vírus, bactérias, fungos e por outros parasitas. A equipe do Instituto Pasteur tem desde então estudado os mecanismos utilizados pelo parasita para induzir esta resposta não adequada. Assim, conhecendo as astúcias utilizadas pelo microrganismo para escapar do sistema imune do hospedeiro, a equipe previa encontrar nova vias para se neutralizar a estratégia de evasão parasitária e assim uma imunidade eficiente .

Os cientistas utilizaram um modelo da doença de Chagas experimental ö o camundongo, e detalharam a resposta imune observada nas fases precoces da infecção pelo parasita T. cruzi. Eles observaram que o parasita secreta moléculas Îmitogênicas e superantigênicasâ que driblam o sistema imune e permitem ao parasita a sua permanência no hospedeiro. Estas moléculas são responsáveis pela formação de resposta não especifica dos linfócitos B e T do sistema imune.

A equipe de Paola Minoprio, que além de estudantes e cientistas do México, da França e de Portugal, conta há mais de um ano com a visita do biologista molecular Wim Degrave, e com a colaboração constante dos imunologistas António Coutinho e Mário Arala Chaves, tentou isolar as moléculas parasitárias envolvidas no desencadeamento da resposta imune não especifica. Assim, os cientistas identificaram e caracterizaram um gene (TcPA45) do T. cruzi, e demonstraram que o seu produto é uma molécula mitogênica. Eles também mostraram que esta molécula é uma nova racemase de aminoácidos (prolina) eucariota, enzima cuja atividade é essencial para a atividade mitogênica. Foi ao mesmo tempo a primeira clonagem e caracterização de uma racemase deste tipo em eucaryotas, e seu papel no metabolismo intracelular do parasita é provavelmente também muito importante.

Pela utilização do modelo experimental, os cientistas mostraram que a neutralização ou a redução das respostas não especificas das células B e T leva a um aumento da resistência à infecção e ao controle da doença crônica: a vacinação intramuscular com DNA contendo o gene da proteína TcPA45 induziu 85% de diminuição nos níveis de parasitas circulantes após uma infecção utilizando um número letal de parasitas. Uma proteção ainda maior foi observada quando o protocolo de imunização constou de doses sub-mitogênicas da proteína recombinante injetadas nos camundongos pela via intraperitoneal .

Estes resultados sugerem que proteínas mitogênicas podem ser usadas como vacinas, ou como alvos para novas terapias. A neutralização destas proteínas poderá então abortar a estratégia de evasão parasitária e impedir que respostas não especificas e a imunosupressao se instalem.

Este trabalho abre novos caminhos para a busca de vacinas e de protocolos terapêuticos e pode estimular a pesquisa do papel biológico dos mitógenos e dos superantígenos, bem como da influencia destas moléculas na resposta imunológica.

Esta nova estratégia, defendida há vários anos por estas equipes, contrasta com as metodologias clássicas que visam o desenvolvimento de vacinas utilizando determinantes antigênicos majoritários. Com esta teoria, os cientistas se anteciparam ao interesse emergente pela imunidade não especifica.

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Fontes:

ãA B-cell mitogen from a pathogenic trypanosome is a eukaryotic proline racemase.ä
Nature Medicine, Vol. 6 No. 8, p. 890-897, 2000.

Bernardo Reina-San-Martin1, Wim Degrave1,2, Catherine Rougeot1,3, Alain Cosson1, Nathalie Chamond1, Anabela Cordeiro-da-Silva1,4, Mario Arala-Chaves4, Antonio Coutinho1,5 and Paola Minoprio1

1 Département dâImmunologie, CNRS URA 1960, Institut Pasteur, Paris

2 Institut Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brésil

3 Unité de Biochimie et Génétique du Développement, Département dâImmunologie, CNRS URA 1960, Institut Pasteur, Paris

4 Instituto de Ciencias Biomédicas Abel Salazar, Porto, Portugal

5 Instituto Gulbenkian de Ciência, CNRS 1961, Oeiras, Portugal
 

ãLymphocyte Polyclonal Activation: A Pitfall for Vaccine Design against Infectious Agentsä
Parasitology Today, vol 16, no.2, 2000

Bernardo Reina-San-Martin, Alain Cosson and Paola Minoprio
Département dâImmunologie, Institut Pasteur
 

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