Paris, le 1er août 2000

En étudiant la réponse immunitaire à l'infection par le parasite Trypanosoma cruzi, responsable de la maladie de Chagas, l'équipe de Paola MINOPRIO, dans le Département d'Immunologie de l'Institut Pasteur (équipe associée au CNRS URA 1960), a conçu une toute nouvelle approche de recherche vaccinale et thérapeutique fondée sur la neutralisation de l'immunité non spécifique, observée aux stades précoces de l'infection : les chercheurs ont montré qu'en bloquant cette réponse non spécifique, il est possible d'instaurer une immunité efficace contre le parasite. Cette stratégie innovatrice devrait pouvoir être appliquée à d'autres agents infectieux. Ces travaux ont été réalisés en collaboration avec Antonio COUTINHO, Instituto Gulbenkian de Ciência et Mario ARALA CHAVES, Instituto de Cienci Biomedicas Abel Salazar, au Portugal. Ils sont publiés dans la revue "Nature Medicine" du 1er août.
 

La difficulté pour obtenir une immunité efficace contre les parasites tient, notamment, à la pauvreté des réponses immunitaires spécifiques contre les antigènes parasitaires dans les phases précoces de l'infection. Ceci favorise l'échappement du parasite qui peut ainsi s'installer chez l'hôte. Les processus infectieux sont, en effet, caractérisés, au stade précoce, par des réponses immunitaires en majorité non spécifiques, provoquant, chez l'hôte infecté, immunosuppression et autoimmunité. Cette non spécificité est due à une activation polyclonale des lymphocytes.

Dans les années 1980, l'équipe de Paola MINOPRIO avait montré, dans l' infection parasitaire à Trypanosoma cruzi, que 98% de la réponse immunitaire est non spécifique, aux stades précoces de l'infection. Cette réponse non spécifique avait également été observée avec d'autres agents infectieux, virus, bactéries, champignons, parasites.

L'équipe pasteurienne a donc décidé d'étudier les mécanismes responsables de l'induction de cette réponse non spécifique. Leur compréhension pourrait ouvrir la voie à leur neutralisation et donc permettre d'induire une réponse efficace contre les agents infectieux.

Les scientifiques ont pris comme modèle l'infection par le parasite Trypanosoma cruzi, responsable de la maladie de Chagas. Dans ce modèle, l'échappement de T. cruzi au système immunitaire est du au largage, par le parasite, de molécules mitogènes ou de super antigènes. Ces molécules ont la propriété de masquer les réponses spécifiques de l'hôte en déclenchant une activation lymphocytaire non spécifique.

En collaboration avec les équipes portugaises d'Antonio COUTINHO et de Mario ARALA -CHAVES, Paola MINOPRIO, a recherché, chez T. cruzi, des molécules impliquées dans l'induction de cette immunité non spécifique : un gène du parasite (TcPA45), dont le produit est une protéine mitogène, a été identifié et caractérisé. Cette protéine est une enzyme racémase, qui n'avait jamais été préalablement isolée chez des eucaryotes, et dont l'activité est nécessaire à son effet mitogène. L'enzyme parait être essentielle pour la survie du parasite et s'exprime différentiellement dans les stades maturatifs du parasite.

Dans le modèle murin de l'infection à T. cruzi, les chercheurs ont montré qu'il est possible de bloquer ou de réduire l'induction des réponses non spécifiques B et T et que cette neutralisation de l'immunité non spécifique conduit à une augmentation de la résistance à l'infection et au contrôle de la pathologie chronique : ils ont "vacciné" des souris avec de l'ADN contenant le gène TcPA45, puis leur ont injecté des formes infectantes du parasite. Les niveaux de parasitémie ont diminué de 85%. Une réduction de la charge parasitaire encore plus importante a été obtenue grâce à un second protocole `vaccinal' consistant en des doses réduites, sous-mitogéniques, de la protéine.

Ces résultats suggèrent que les protéines mitogènes pourraient servir de cibles vaccinales ou thérapeutiques : la neutralisation de leur activité pourrait faire échouer la stratégie parasitaire, qui dévie la réponse immunitaire en une activité non spécifique et provoque une immunosuppression, en induisant une réponse immunitaire spécifique efficace.

Ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles stratégies vaccinales et thérapeutiques, et au développement des recherches sur le rôle biologique des mitogènes et leurs implications dans les phénomènes immunitaires.

Cette approche innovatrice, poursuivie depuis plusieurs années par ces équipes, va à l'inverse des tendances dominantes dans le domaine des vaccins, où la recherche de l'immunité contre des déterminants antigéniques constitue l'objectif systématique. En développant cette approche, les scientifiques ont anticipé sur l'émergence de l'intérêt actuel sur l'immunité non spécifique.

L'Institut Pasteur, qui possède des droits sur cette technologie, recherche des partenaires industriels pour son développement.

"A B-cell mitogen from a pathogenic trypanosome is a novel eukaryotic proline racemase"
Nature Medicine, 1er août 2000

Bernardo Reina-San-Martin1, Wim Degrave1,2, Catherine Rougeot1,3, Alain Cosson1, Nathalie Chamond1, Anabela Cordeiro-da-Silva1,4, Mario Arala-Chaves4, Antonio Coutinho1,5 and Paola Minoprio1

1 Département d'Immunologie, CNRS URA 1960, Institut Pasteur, Paris
2 Institut Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brésil
3 Unité de Biochimie et Génétique du Développement, Département d'Immunologie, CNRS URA 1960, Institut Pasteur, Paris
4 Instituto de Ciencias Biomédicas Abel Salazar, Porto, Portugal
5 Instituto Gulbenkian de Ciência, CNRS 1961, Oeiras, Portugal

"Lymphocyte Polyclonal Activation : A Pitfall for Vaccine Design against Infectious Agents"
Parasitology Today, vol 16, no.2, 2000

Bernardo Reina-San-Martin, Alain Cosson and Paola Minoprio
Département d'Immunologie, Institut Pasteur

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