Activité 2000-2004
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Publications cited at the ISI

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Ke xue yu ren wen, Transcultural Dialogue (2000), Yue Daiyun ed., Beijing University Press 5: 1-9

Cette conférence explore de façon inductive les voisinages de gènes variés chez les bactéries modèles. L'illustration principale montre un couplage fort entre la synthèse de l'ADN et la dégradation des ARN par le dégradosome. La cause principale de ce couplage est la façon dont est construit le métabolisme des pyrimidines: le CDP nécessaire à la synthèse du dCDP manque au cours de la synthèse de novo. Au contraire ce métabolisme crée de l'UDP qui serait un précurseur dangereux du dUDP. L'uridylate kinase doit donc être compartimentée, ce qui est observé en effet. Mais le gène correspondant (pyrH) est associé au gène codant le facteur du recyclage du ribosome. L'étude prédit donc que la fonction de ce facteur est régulée par la présence d'UTP dans la cellule, et sa carence au moment de la synthèse des tiges et boucles terminant la transcription des opérons

This conference explores inductively the neighborhoods of several genes in model bacteria. The main illustration shows a strong coupling between DNA synthesis and RNA degradation by the degradosome. The main cause of this coupling is the way pyrimidine metabolism is set up in most cells: the CDP required for dCDP synthesis is absent from the de novo synthesis pathway. In contrast, this pathway creates UDP, which would be a dangerous precursor of dUDP. Uridylate kinase must therefore be compartmentalized, which is indeed observed. But the corresponding gene (pyrH) is cotranscribed with the gene coding for the ribosome recycling factor. The study predicts that the function of this facort is regulated by the presence of UTP in the cell, and that local starvation in UTP due to the synthesis of transcription termination stem and loops at the end of operons is involved in ribosome recycling

Le contenu en GC des génomes varie chez les bactéries de 25 à 75%. Nous montrons dans ce travail que le génome des bactéries qui dépendent d'un hôte pour survivre (pathogènes obligatoires ou symbiontes) tendent à devenir riches en AT. Mieux, l'analyse des bactériophages, des plasmides et des séquences d'insertion, qui peuvent être considérés comme des pathogènes intracellulaires, nous a montré qu'ils sont aussi bien plus riches en AT que leurs hôtes. Nous interprétons ce fait par le coût énergétique et la difficulté d'obtention de C et G par rapport à T/U et A, en raison de la construction des voies métaboliques. Ces conclusions s'appliquent aux virus eucaryotes comme ceux de la grippe ou du Sida

The GC content of bacterial genomes varies from 25 to 75%, but the reason for this variation is unclear. Here, we show that genomes of bacteria that rely on their host for survival (obligatory pathogens or symbionts) tend to be AT rich. Furthermore, we have analysed bacterial phages, plasmids and insertion sequences, which might also be regarded as 'intracellular pathogens', and show that they too are significantly richer in AT than their hosts. We suggest that the higher energy cost and limited availability of C and G over T/U and A could be a basis for the understanding of these differences. The same constraints apply to eukaryotic viruses such as influenza or HIV

Many metabolites are "orphans", in that their becoming has almost never been studied in details. This is the case of methyl-thioadenosine, produced during polyamines synthesis (and production of ethylene in plants). This work in B. subtilis is the first one to use a genetic systematic approach to identify the genes involved in thiomethyl- salvage, in an economical way, without oxidation. It shows that a gene with considerable resemblance to ribulose bisphophate carboxylase oxygenase (RuBisCO, the most abundant enzyme on Earth) is involved in the cycle, and it identifies all the genes that are necessary for the "methionine salvage pathway".

Beaucoup de métabolites sont "orphelins" en ce que leur devenir n'a pratiquement pas été étudié. C'est le cas du méthyl-thioadénosine, produit au cours de la synthèse des polyamines (et de l'éthylène chez les plantes). Ce travail chez B. subtilis est le premier a utiliser une approche génétique pour tenter d'identifier les gènes impliqués dans le cycle qui permet la récupération du groupement thiométhyl d'une façon économique, sans oxydation. Il montre en particulier qu'un gène très semblable à la ribulose bisphophate carboxylase oxygénase (RuBisCO, l'enzyme la plus abondante de la planète) est impliquée dans le cycle, et il identifie tous les gènes nécessaire au recyclage.

Living organisms are those material systems that tamed processes allowing them to survive in an unpredictable world. To do so they organised a way to probe and explore their environment, while keeping a memory of what it is. This memory was progressively built up by combining modules that can be used and reused in completelly different contexts. Hence, complex systems can be built up in a combinatorial approach, in a highly discontinuous way resulting from reassignment of functions for pre-selected modules. The specific case of the transparency of the lens (or of the body of some animals) is used to show how systems composed of multiple elements can progressively be used to make new functions emerge.

Les organismes vivants sont les systèmes matériels qui ont domestiqué des processus capables de leur permettre de survivre dans un environnement imprévisible. A cette fin, ils ont organisé une façon de percevoir et d'explorer leur environnement, tout en gardant la mémoire de ce qu'il est. Cette mémoire a été constituée peu à peu par la combinaison de modules qui peuvent être utilisés et réutilisés dans des contextes différents. En conséquence des systèmes complexes s'élaborent par une combinatoire, d'une façon très discontinue, du fait qu'elle résulte de la réattribution des fonctions de modules pré-existants. Le cas de la transparence du cristallin (ou du corps de certains animaux) est choisi pour montrer comment des systèmes formés d'éléments multiples peuvent voir émerger de nouvelles fonctions.

As described in this article, a surprising lack of curiosity of scientists prevented them to investigate the role of each of the four genes of the lactose operon. While lacI codes for the repressor, lacZ for β-galactosidase and lacY for lactose permease, the role of lacA, galactoside transacetylase, remained just anecdotal, including its remarkable poor K_M. However, a simple reasoning shows that because lactose permease is so efficient any accidental induction of the operon, when bacteria are placed in a lactose-rich medium would result in building up an osmotic pressure that would make the cell explode. One needs therefore a security valve that would begin to excrete lactose when its intracellular concentration is too high. And, to avoid building up a futile cycle with lactose getting simultaneously in and out, one needs that a labelled form of lactose is excreted. Hence acetylation, with its inefficient K_M. It is more than likely that transacetylases and efflux systems are mainly playing this role of a security valve for the many products that may be transported into cells.

Un bizarre manque de curiosité a empêché l'étude approfondie des quatre gènes de l'opéron lactose. Alors que lacI code le represseur, lacZ la β-galactosidase et lacY la lactose perméase, le rôle de lacA, la galactoside transacétylase, est resté anecdotique, y compris son remarquable haut K_M. Pourtant, un raisonnement simple montre que parce que la perméase est très active, le moindre accident d'induction dans un milieu riche en lactose va conduire à la construction d'une pression osmotique explosive. Il faut donc imaginer une soupape qui permette d'excréter le lactose dès que sa concentration devient trom élevée. Et, pour éviter le cycle futile d'une entrée-sortie du lactose, il faut que la molécule excrétée soit étiquetée. D'où l'acétylation, avec son K_M inefficace. Et il est plus que probable que les nombreuses transacétylases et les systèmes d'efflux joue le rôle de soupape de sûreté pour bien des produits transportés dans la cellule.

The metaphor of the genetic program is ubiquitously used. Does it bring about a deeper insight into what cells are? In brief, computers do not make computers, but cells make cells. Pursuing the analogy in its deepest consequences, we explore bacterial genome diversity as organized around core programs meant to couple the expression of the program with the architecture of the cell. At first sight genomes appear to evolve fast and exhibit no rule of organization. However, when the huge number of generations separating various organisms is taken into account, diversity appears only as a trivial observation. In contrast, rules of gene organization are observed, for example in the separation between Archaea and Bacteria, in the composition of the leading and lagging strand of the chromosomes, in the distribution of genes along the DNA strands, or in the formation (and conservation) of operons and pathogenicity islands. This leads to the conjecture that the core genome makes a kind of "celluloculus" which would control and organise the construction of the cell.

On utilise universellement la métaphore du programme génétique. Mais nous donne-t-elle une vision profonde de ce que sont les cellules ? En bref, les ordinateurs ne font pas des ordinateurs alors que les cellules font des cellules. Si l'on explore en profondeur les conséquences de l'analogie, on remarque que la diversité génomique bactérienne s'organise autour de programmes centraux qui organisent l'expression du programme en parallèle avec l'architecture cellulaire. A première vue les génomes semblent évoluer rapidement et sans règle. Pourtant, quand on remarque le nombre considérable des générations qui séparent les divers organismes, cette diversité semble bien banale. Tout au contraire, on remarque la présence de règles d'organisation, par exemple dans la séparation entre les Archaea et les Bacteria, ou dans la composition du brin direct et du brin complémentaire des chromosomes, dans la répartition des gènes dans ces brins, ou dans la formation (ou la conservation) des opérons et des îlots de pathogénicité. En bref on peut postuler l'existence d'un "celluloculus" qui organiserait le programme de construction de la cellule.

Cet article analyse l'évolution, en temps réel, du virus du SRAS à la fois chez l'homme et chez la civette. L'occasion en a été fournie par l'épisode de la maladie à Canton au cours de l'hiver 2003-2004. Le résultat le plus remarquable de cette étude est que le virus est en pleine évolution, à la fois chez l'homme et chez la civette, ce qui démontre que son réservoir est antérieur, et reste pour l'instant inconnu. Cela pourrait être un rongeur

This article analyses, in real time, the evolution of the SARS virus, in Man and in the civet cat. The opportunity to study this evolution came from the 2003-2004 episode in the Guangdong province. The most fascinating result of this study is that the virus is still evolving at a fast pace in both its hosts. This demonstrates in an unambiguous manner that its reservoir is upstream, and is still unknown. It could be a rodent

Le nuage des points formés des protéines d'un organisme, réparties dans un espace construit sur la composition en acides aminés sépare d'abord selon la charge électrique des acides aminés, opposée à leur caractère hydrophobe. Cela crée une classe homogène bien indentifiée, formée des protéines intégrales de la membrane interne. Un second biais est imposé par le contenu en G+C du génome, et sépare les protéines en fonction du contenu en G+C de la première position des codons correspondants aux acides aminés. Enfin un rôle remarquable des acides aminés aromatiques crée un troisième biais universel. Les protéines "orphelines" sont enrichies en ces derniers, suggérant qu'ils ont un rôle privilégié dans la création de fonctions nouvelles au cours de l'évolution. Nous postulons que la majorité d'entre elles — les gluons — sont impliquées dans la stabilisation de complexes multimériques, et participent ainsi à la définition du "soi" de l'espèce.

In the cloud of points of proteins distributed along the axes of their amino acid composition, the electric charge of amino acids measured against hydrophobicity creates a highly homogeneous cluster, made exclusively of proteins that areintegral inner membrane proteins. A second bias is imposed by the G+C content of the genome, separating protein according to the G+C content of their first codon position. A remarkable role of aromatic amino acids creates a third universal bias. Expressed orphan proteins are enriched in these residues, suggesting that they might participate in a process of gain of function during evolution. We postulate that the majority is made of proteins — gluons — involved in stabilising complexes, thus defining the "self" of the species.

On identifie habituellement le caractère essentiel d'un gène par les propriétés de croissance d'une bactérie en laboratoire. Cette vue est évidemment extrêmement biaisée et ne rend nullement compte de l'importance d'un gène dans la vie réelle. Nous avons exploré la nature de l'essentialité des gènes chez les Bactéries (un travail analogue sera nécessaire pour les autres règnes) en recherchant le caractère de "persistance" des gènes, c-à-d non seulement leur caractère d'orthologie dans un grand nombre de Bactéries, mais aussi le fait qu'ils conservent un certain nombre de propriétés par rapport à l'organisation du génome et un certain schéma d'évolution. Cela nous a permis de mesurer la nature réelle de l'essentialité et nous a donné quelques idées sur la capture de structures destinées à remplir une même fonction (évolution acquisitive). Resource pour l'annotation fonctionnelle des gènes (programme BioSapiens).

Gene essentiality has usually been identified in prokaryotes by growth properties under laboratory conditions. This is obviously an extremely biased view of the importance of a gene in real life. We explored the nature of essentiality in Bacteria (a similar work has to be done in the other kingdoms of life) by looking for "persistent" genes, i;e. genes that not only are kept as orthologs in a wide variety of Bacteria, but also that keep common rules of organisation in the genome, as well as a certain pattern of evolution. This allowed us to measure the real nature of essentiality and to have some insight about the extent of acquisitive evolution whereby different structures are recruited for a given function. This work provides a phylogenetic contribution to the BioSapiens effort by creating a resource for functional gene annotation

On sait depuis longtemps que les génomes ne sont pas une suite aléatoire de nucléotides. On y remarque en particulier une corrélation entre les nucléotides toutes les trois positions, ce qui s'explique facilement par la présence des régions codant les protéines. Mais on observe aussi une corrélation, un peu floue entre les nucléotides toutes les 10 à 12 positions. On n'avait jusqu'à présent aucune idée de leur cause. Le travail présenté montre que cette corrélation est due à des motifs discontinus, flexibles (en ce sens que les nucléotides conservés sont en des positions à peu près conservées), et probablement la marque de l'interaction avec des protéines qui se lient avec le chromosome. Ces motifs sont si densément répartis que, dans certains cas, comme celui de Helicobacter pylori, un nucléotide sur 4 dans le génome est déterminé par ces motifs

It has long been known that genomes are not random nucleotide sequences. In particular they are covered by regions where nucleotides are correlated every third position. This is the consequence of the dense presence of protein coding regions in the genomes. A second correlation has also been uncovered, but it remained totally unexplained until the present work: there is a correlation on the nature of nucleotides every 10-12 nucleotide. We show that this is due to the presence of a dense network of discontinuous motifs, which are "flexible" (in that the conserved nucleotides are not exactly located at the same position in each and every motif but only approximately so). These motifs are likely to be the hallmark of protein-DNA interactions. There are so densely distributed that in some cases, such as the genome of Helicobacter pylori, one nucleotide in four is determined by a conserved flexible motif