UNITÉ D'ONCOLOGIE VIRALE

Responsable
MONTAGNIER Luc

e-mail : emartin@pasteur.fr


CNRS ERS0572

Département du Sida et des Rétrovirus
Institut Pasteur
28 Rue du Dr. Roux
75724 PARIS Cedex 15

Tél
01 4568 8741
Fax
01 4061 3465

Secrétariat

MARTIN Édith, IP
MEUNIER Yolande, IP

Chercheurs permanents

BECHET Jean-Marie, INSERM
BLANCHARD Alain, IP
CHAKRABARTI Lisa, IP
CHARNEAU Pierre, IP
CLAVEL François, INSERM
GOUGEON Marie-Lise, IP
HURTREL Bruno, IP

Stagiaires de recherche

BOCCHINO Marialuisa, Post-doc
BOCHE Delphine, Thèse
BOUILLE Pascale, Post-doc
BOULLIER Séverine, Thèse
CARRON Laurence, DEA
CHAMBAUD Isabelle, Thèse
DE OLIVEIRA PINTO Luzia Maria, Thèse
ELIANE Jean-Pierre, Thèse
GARCIA Sylvie, Post-doc
KHATISSIAN Emmanuel, Thèse
LEDRU Éric, Post-doc
LEVEAU Christelle, Et. Tech.
MAMMANO Fabrizio, Post-doc
NAORA Honami, Post-doc
NASCIMBENI Michelina, Thèse
NEYROLLES Olivier, Thèse
PETIT Caroline, Thèse
VAUTHEROT Jean-François, Directeur de recherche
ZENNOU Véronique, Thèse

Ingénieurs Techniciens Administratifs

BASSOT Sylviane, IP
CHAMARET Solange, IP
CHRISTEFF Névéna, CNRS
CLAESSENS-MAIRE Marie-Annick, IP
COLLANDRE Hélène, CNRS
CUMONT Marie-Christine, IP
FERRIS Stéphane, IP
GUETARD Denise, IP
HAUSTANT Crescente, CNRS
JOSEPH Bosco, IP
LAURENT Stéphanie, IP
LECOEUR Hervé, IP
MONCEAUX Valérie, IP
OLIVIER René, IP
PAULOUS Sylvie, IP
PERRET Emmanuelle, IP
PREVOST Marie-Christine, IP
RIVE Françoise, CNRS
TROUPLIN Virginie, IP

L'Unité comprend plusieurs groupes travaillant en coordination sur des thématiques distinctes concernant toutes l'infection à VIH et le SIDA.



Virologie moléculaire

( P. Charneau)

Ce groupe étudie certaines étapes précoces caractéristiques de la réplication des lentivirus, en particulier l'initiation et la terminaison centrale de la rétrostranscription du VIH-1 et l'import nucléaire du génome ADN. Il montre que ces étapes supplémentaires dans la rétrotranscription par rapport aux oncovirus, créent une structure ADN triplex au centre du génome linéaire, elle-même impliquée dans la translocation de l'ADN viral à travers les pores nucléaires du noyau interphasique. Ce mécanisme rend compte de la capacité des lentivirus à infecter des cellules cibles non mitotiques comme les macrophages tissulaires.

Immunopathologie humaine

(M.L.Gougeon)

Ce groupe étudie les mécanismes immunologiques moléculaires et cellulaires de la déplétion des lymphocytes CD4+ au cours de l'infection à VIH et du SIDA chez l'homme. Après avoir mis en évidence des phénomènes d'apoptose précoce à la fois dans les lymphocytes CD4+ et CD8+ provenant de patients infectés par le VIH et mis en culture in vitro, il s'est attaché à en démontrer les bases moléculaires (interaction des protéines Fas et Fas ligand, protéine Bcl2, les altérations mitochondriales). D'autre part, il recherche si ce phénomène qui se produit in vitro existe bien également dans la situation in vivo. C'est ainsi qu'une expression précoce de la transglutaminase, enzyme pré-apoptotique, a été mise en évidence chez une grande proportion de lymphocytes CD4+ provenant de patients infectés par le VIH, même au stade asymptomatique. Ce travail a été effectué dans le contexte d'une action concertée européenne. L'analyse de la restauration fonctionnelle du système immunitaire de patients soumis à une thérapie anti-rétrovirale efficace incluant un inhibiteur de protéase, montre que l'augmentation du nombre de lymphocytes T CD4 observée rapidement après la diminution de la charge virale plasmatique, est associée à la régression importante de l'état pré-apoptotique lymphocytaire et à la récupération partielle de la synthèse de cytokines. Un autre sujet d'étude de ce groupe consiste en l'étude de certains effecteurs de l'immunité anti-tuberculeuse, les lymphocytes T gamma-delta. Il a montré que la représentation de ces lymphocytes est modifiée précocemment au cours de l'infection par le VIH et leur fonction en réponse à des ligands phosphatés est altérée. L'anergie proliférative et l'absence de synthèse de cytokines (IFN gamma, TNF alpha) par les lymphocytes T gamma-delta de patients en réponse à des ligands de M. tuberculosis contribue au déficit immunitaire anti-tuberculose observé dans le SIDA. Enfin ce groupe a très récemment montré que l'activité cytotoxique anti-tumorale et anti-virale de ces lymphocytes T gamma-delta est régulée par l'expression de recepteurs pour les molécules HLA de classe I, les KIR, également exprimés par le cellules NK.

Physiopathologie des infections par le SIV

(B. Hurtrel)

Ce groupe étudie la physiopathologie de la primo-infection en utilisant le modèle macaque rhésus infecté par le SIV. Après avoir mis en évidence une corrélation entre le contrôle de la primo-infection et la rapidité d'évolution vers la maladie, une analyse des gènes viraux et de la réponse immunitaire impliqués dans cette régulation a été initiée. La comparaison entre des primo-infections induites avec un isolat pathogène et avec des virus déficients dans le gènenef (nef) a permis de montrer que l'expression de ce gène était associée àun effet immunosuppresseur, se traduisant par un retard dans l'apparition des anticorps et dans le développement des centres germinatifs (CG) au niveau des ganglions lymphatiques (GGL), suivi par une infiltration secondaire de ces CG pardes lymphocytes CD8+. L'étude de la production in situ des cytokines au sein des GGL a montré une réponse de type Th1 avec les virus nef et de type Th0 avec les virus pathogènes, de plus, une corrélation entre la production d'interféron g et l'évolution vers la maladie a été mise en évidence. Une analyse approfondie de la réponse immunitaire est en cours, elle confirme l'apparition d'une immunosuppression sévère consécutive au pic de la réplication virale. Un autre thème de recherche concerne l'infection du cerveau. L'utilisation des modèles macaque-SIV et chat-FIV a permis de montrer que l'infection du cerveau se produit très précocement et que la microglie résidente est peu permissive à la multiplication virale. Afin de comprendre la genèse des lésions d'encéphalopathie une étude longitudinale exhaustive a été effectuée comparant la réplication virale, les infiltrats cellulaires, les cytokines produites in situ et les lésions cérébrales. Cette étude a montré qu'il n'y avait pas de corrélation entre la réplication virale et l'importance des lésions neurologiques, elleconfirme l'hypothèse d'une genèse des lésions via des facteurs diffusibles agissant sur les cellules microgliales.

Rôle des co-facteurs dans la pathogénie du SIDA

(L. Montagnier)

Ce groupe étudie le rôle de cofacteurs bactériens et viraux ainsi que celui du stress oxydatif dans la progression de l'infection à VIH vers le SIDA. Le rôle d'un mycoplasme particulier associé au SIDA, M. penetrans, a été étudié. In vitro, les protéines de ce mycoplasme sont capables d'induire l'activation et la multiplication des lymphocytes T4, augmentant ainsi le nombre de cibles potentielles pour le virus.In vivo, une proportion importante (25 à 30%) de personnes séropositives pour le VIH, ont également des anticorps contre des protéines spécifiques de ce mycoplasme, contre moins de 1% chez des donneurs séronégatifs. Des résultats préliminaires suggèrent une corrélation entre la rapidité de progression vers le SIDA clinique et l'infection persistante par ce mycoplasme. Le macaque rhésus peut également être infecté de façon persistante par ce mycoplasme, aussi est-il utilisé comme modèle pour étudier le rôle de ce cofacteur dans l'infection par le SIV et l'évolution vers le SIDA. Par ailleurs, sont également étudiés les aspects moléculaires de ce mycoplasme qui permettent d'expliquer sa capacité à adhérer aux cellules de l'hôte, à résister à la réponse immunitaire et à induire des effets cytotoxiques.

Agents opportunistes associés au SIDA

(H. Collandre)

Au cours de l'immunodéficience, la réactivation des gamma herpès virus (EBV, KSHV) conduit à l'apparition de pathologies malignes comme des lymphomes et la maladie de Kaposi. Nous étudions plus particulièrement les gènes de KSHV exprimés au cours de la phase latente et qui ont un rôle potentiel dans l'oncogenèse.

Microscopie électronique

(M.C. Prévost)

Grâce à un plateau technique comprenant un microscope confocal et un microscope électronique (TEM et STEM), les aspects structuraux des interactions entre les virus ou les bactéries avec les cellules cibles sont étudiés en collaboration avec des chercheurs appartenant au Département.



The Unit is composed of several groups working in coordination on particular subjects all related to HIV infection and AIDS.