Responsable
LECLERC Claude
e-mail : cleclerc@pasteur.fr
Département d'Immunologie
Institut Pasteur
25/28 Rue du Dr. Roux
75724 PARIS Cedex 15
Secrétariat
Chercheurs permanents
Stagiaires de recherche
Ingénieurs Techniciens Administratifs
L'activité de l'Unité est centrée sur la compréhension des mécanismes qui contrôlent l'immunogénicité d'épitopes T et B et sur la mise au point de nouvelles stratégies vaccinales. Nous abordons notamment l'étude de l'immunodominance d'épitopes T, CD4+ exprimés par des protéines bactériennes recombinantes et nous avons établi que la compétition entre épitopes d'une même molécule ne joue pas un rôle majeur dans le phénomène d'immunodominance. Nous avons également développé deux nouvelles stratégies d'activation de réponses T cytotoxiques anti-virales, basées sur la capacité de certaines molécules à pénétrer dans le cytoplasme des cellules et à y délivrer des épitopes CD8+. Un autre axe de l'Unité a pour but de construire des glycopeptides synthétiques portant des motifs saccharidiques afin d'induire des réponses anti-tumorales. Ceci vient d'être réalisé en utilisant le motif Tn, qui est associé aux protéines de type mucine. Un programme est également en cours pour construire des protéines hybrides portant des épitopes correspondant à des régions conservées du VIH et susceptibles d'induire des réponses anticorps capables de neutraliser un large spectre d'isolats viraux.
Étude des facteurs contrôlant l'immunodominance d'épitopes T, CD4+
(R. Lo-Man)
Seuls quelques uns des épitopes T potentiels d'une protéine sont reconnus par les lymphocytes T d'animaux immunisés par cette protéine. Ces épitopes T sont dits immunodominants tandis que les autres épitopes sont qualifiés de cryptiques. Nous avons récemment analysé le rôle du processus de compétition entre les épitopes d'une même protéine dans l'établissement de cette immunodominance, en utilisant notamment des protéines hybrides présentant un épitope étranger (collaboration avec l'équipe de M. Hofnung, Institut Pasteur). L'ensemble des résultats obtenus ne fait pas apparaître la compétition entre les peptides d'une protéine comme un phénomène majeur dans l'établissement de la hiérarchie entre les épitopes T de cette molécule (Lo-Man et al, J. Immunol., 1998, 160: 1759).
Induction de réponses T cytotoxiques par l'adénylcyclase de
(C. Fayolle)
L'adénylcyclase de
Etude des mécanismes de présentation de l'adénylcyclase de
(P. Guermonprez)
Afin d'analyser les mécanismes par lesquels des épitopes portés par cette toxine sont délivrés au système immunitaire, nous avons développé un système d'analyse
Induction de réponses T cytotoxiques par des pseudo-particules virales recombinantes
(C. Sedlik)
Des pseudo-particules virales ont été produites par l'auto-assemblage de la protéine VP2 d'un parvovirus exprimant un épitope du virus LCMV (collaboration avec I. Casal, Ingenasa, Madrid). Des réponses T cytotoxiques, CD8+, spécifiques de ce virus, extrêmement élevées ont été obtenues après une seule injection de quelques microgrammes de ces pseudo-particules aux souris, et ceci en absence de tout adjuvant. Après plus de neuf mois, ces réponses sont toujours très élevées chez les animaux ainsi immunisés. Les souris immunisées avec les pseudo-particules virales exprimant l'épitope CD8+ du virus LCMV sont protégées contre une infection intracérébrale par ce même virus (Sedlik et al, PNAS, 1997, 94: 7503)
Elaboration d'un immunogène synthétique portant un motif saccharidique d'origine tumorale à des fins thérapeutiques et vaccinales
(R. Lo-Man, avec la collaboration de D. Cantacuzène et coll.)
Parmi les marqueurs saccharidiques associés aux cellules tumorales, on retrouve le motif Tn (
Etude et induction de réponses anticorps neutralisantes dirigées contre des épitopes B conservés du virus VIH-1
(E. Coëffier-Vicart)
L'induction de réponses anticorps capables de neutraliser un large spectre d'isolats du VIH-1 représente un objectif majeur pour la mise au point d'un vaccin anti-SIDA. Nous avons analysé la spécificité fine de la réponse anticorps anti-V3 induite dans différents essais de candidats vaccins anti-VIH, établissant une corrélation entre l'activité neutralisante de ces anticorps et l'élargissement de la spécificité anti-V3 de ces réponses. Actuellement, nous développons des molécules bactériennes hybrides dans lesquelles sont insérées diverses régions conservées de la gp120 et gp41 du virus VIH-1 (collaboration avec l'équipe de M. Hofnung). L'évaluation de l'immunogénicité de ces molécules est en cours chez diverses espèces animales (Coëffier et al, AIDS, 1997, 13: 1471).
The activity of our laboratory is focused on the understanding of the mechanisms which control the immunogenicity of B and T cell epitopes and on the development of new strategies of vaccination. We have analyzed the immunodominance of CD4+ T cell epitopes, carried by recombinant proteins. This study has established that the intra-molecular competition between epitopes inside a protein does not play a major role in the selection of immunodominant epitopes. We have also developed two new strategies of activation of anti-viral cytotoxic T cell responses, based on the ability of some molecules to invade cell cytosol and therefore to deliver CD8+ T cell epitopes to class I pathway. Another topic of our laboratory concerns the elaboration of a fully synthetic glycopeptide carrying saccharidic epitopes to induce anti-tumoral immune responses. This aim was recently reached for the Tn motif, which is associated to mucine proteins. Finally, one aspect of our programme concerns the development of hybrid proteins, presenting conserved HIV regions, in order to induce anti-viral antibody responses with the capacity to neutralize a large spectrum of HIV isolates.