Pathogénie Bactérienne des Muqueuses


  RESPONSABLEProf. LABIGNE Agnès / alabigne@pasteur.fr
  MEMBRESDr BARRIERE Anne-Charlotte / BONIS Mathilde / Dr BUSSIERE Françoise/ Dr DE REUSE Hilde
Dr EL GHACHI Meriem / Dr GOMPERTS BONECA Ivo / Dr LE BOUGUENEC Chantal
MARTINEZ-JEHANNE Vanessa / MATHIEU Aurélie / Dr PICHON Christophe
ROURE Sophie / SCHAUER Kristine / THIBERGE Jean-Michel / THIBONNIER Marie / Dr TOUATI Eliette

  Rapport d'activité

Les travaux de l’Unité portent sur l’étude du pouvoir pathogène de bactéries colonisant les muqueuses : Helicobacter pylori qui est une bactérie impliquée dans la genèse des pathologies gastro-duodénales inflammatoires (gastrites chroniques, ulcères peptiques, et néoplasies gastriques) et les Escherichia coli pathogènes.

a) Helicobacter pylori

La réponse adaptative de H. pylori à l'environnement gastrique présente des caractéristiques uniques parmi lesquelles l’existence d’une pompe à potassium essentielle à la survie de H. pylori. Les réseaux de régulation impliqués dans cette réponse adaptative mettent en jeu des régulateurs transcriptionnels NikR, Fur et ArsR. La structure tridimensionnelle du régulateur à nickel, NikR de H. pylori, a été résolue, et un nouveau mécanisme énergisé par la machinerie TonB, ExbB, ExbD permettant le transport du nickel au travers de la membrane externe a été décrit.

Les hydrolases du peptidoglycane (PG) (Slt, MltD et AmiA) impliquées dans l’assemblage périplasmique du PG chez H. pylori jouent un rôle majeur dans la croissance, la morphologie et la modulation de la réponse immunitaire innée. Des mutations dans l’un ou l’autre des trois gènes codant ces hydrolases sont affectées dans leur capacité à coloniser la muqueuse gastrique de la souris. Ainsi, les hydrolases constituent de nouvelles cibles thérapeutiques contre H. pylori.

La réponse de l’hôte à l’infection par H. pylori a été analysée chez la souris après 6 et 12 mois d’infection (puces Affymetrix). Environ 200 gènes montrent une expression modulée par l’infection. Ils sont majoritairement impliqués dans la réponse immunitaire, la cascade de signalisation, le réarrangement du cytosquelette ou la régulation de la transcription.

L’analyse génétique, biochimique et structurale des fonctions associées à la réparation des lésions de l’ADN, aux mécanismes de recombinaison, et au contrôle de l’initiation de la réplication chez H. pylori a été réalisée afin de caractériser chez H. pylori les systèmes biologiques qui apparaissent distincts de ceux communément trouvés chez les autres bactéries et d’en étudier leur spécificité et leur impact (étude de MutS2 et de HobA).

La génomique comparative des isolats cliniques de H. pylori associés à des pathologies différentes gastrites, ulcères, métaplasie gastrique, lymphome du MALT, a permis d’identifier des sous-classes, dont l’une ne comporte que des souches dépourvues d’îlot de pathogénicité et exclusivement isolées de patients présentant un lymphome de MALT. La souche B38 représentative des souches de ce sous-groupe a été choisie pour ses propriétés génétiques (transformabilité), son aptitude à coloniser la muqueuse gastrique de la souris pour en déterminer la séquence génomique et identifier les propriétés intrinsèques de cette souche.

b) Escherichia coli pathogènes

Rôle des facteurs métaboliques bactériens dans la colonisation de l’hôte.

Des travaux préliminaires avaient révélé que de nombreuses souches de E. coli responsables d’infections rénales ont la capacité d’utiliser, comme sources de carbone, des sucres non métabolisés par les souches de la flore intestinale. Les voies métaboliques d’intérêt ont été inactivées par échange allélique et les souches parentales et mutantes ont été comparées in vitro et in vivo dans des expériences de compétition quant à leurs propriétes de croissance dans l’urine, leur capacité à former des biofilms et à coloniser les muqueuses intestinale et urinaire de la souris.

Interaction des E. coli pathogènes avec les cellules rénales. Nous avons étudié l’interaction de souches responsables de pyélonéphrites avec des cellules des tubules collecteurs rénaux, le premier épithélium rencontré par les bactéries lors de leur remontée de la vessie vers le rein. Nous avons mis en évidence pour la première fois l’entrée de bactéries dans les cellules de rein.

Mots-clés: Helicobacter, gastrite, cancer gastrique, ulcère, lymphome, MALT, signalisation, acidité,peptidoglycane, muqueuse, inflammation, génomique comparative, protéomique, régulation, uréase, nickel, adhésion, invasion, métabolome, Escherichia coli

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Injection du peptidoglycane marqué par de la radioactivité (coloration rouge/violette) dans les cellules épithéliales gastriques par H. pylori

Injection of radiolabeled peptidoglycan (red/violet staining) into gastric epithelial cells by H. pylori



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