Signalisation des Cytokines - CNRS URA1961  


  RESPONSABLEDr PELLEGRINI Sandra / pellegri@pasteur.fr
  MEMBRESDr BROGARD Béatrice / DONG Shen / GAKOVIC Milica / Dr LIBRI Valentina
MORAGA GONZALEZ Ignacio / Dr MICHEL Frédérique / Dr RAGIMBEAU Josiane

  Rapport d'activité

Les interférons de type I (IFN-I) contribuent à la défense innée contre les pathogènes, au développement d’une immunité adaptative et à la réponse antitumorale. Les multiples sous-types d’IFN-I font partie du réseau de cytokines régulant la différenciation, les fonctions et l’homéostasie de nombreux types cellulaires. Un aspect de notre recherche est centré sur les mécanismes moléculaires de l'action des IFN-I, en particulier sur le rôle des tyrosine-kinases Jak.

I- Tyk2 et le trafic du récepteur des IFN-I. Nos études ont établi de nouveaux concepts autour du rôle des kinases Jak dans la signalisation et le routage des récepteurs de cytokines. Nous avons analysé la fonction de Tyk2 dans les étapes qui conduisent à l’internalisation et la dégradation par les lysosomes de la chaîne IFNAR1 du récepteur des IFN-I. Nous avons montré que l’activation catalytique de Tyk2 par le ligand, bien que dispensable pour l’internalisation, est nécessaire pour la phosphorylation en sérines, l’ubiquitination et la protéolyse d’IFNAR1. Nous étudions aujourd’hui la régulation de la chaîne IFNAR2 du récepteur des IFN-I.

II- Etude de Jakmip1 dans les lymphocytes T CD8. Jakmip1 (Jak and microtubule interacting protein) a été identifiée par criblage double hybride comme intéracteur de Tyk2. Jakmip1 est associée aux microtubules et est exprimée uniquement dans les cellules neuronales et dans les lymphocytes. Nous nous sommes centrés sur les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) dont l’activité tueuse dépend strictement du réseau de microtubules. Nous avons trouvé que Jakmip1 n’est pas exprimée dans les

lymphocytes T naïfs mais qu’elle est induite suite à la stimulation du TCR. Jakmip1 est fortement exprimée dans la population de cellules T effectrices CCR7-. Le rôle de Jakmip1 dans les fonctions des CTL est étudié par RNAi dans les lymphocytes T CD8 primaires. Nos données suggèrent que Jakmip1 participe à une boucle de régulation, induite par la stimulation du TCR, qui modulerait négativement l’activité tueuse des CTL.

III- Rôle des protéines adaptatrices Dok-1 and Dok-2 dans la signalisation du TCR. La fonction de régulateurs négatifs de la signalisation a été proposée pour Dok-1 et Dok-2 dans différents types cellulaires. Nous nous sommes interéssés à la fonction de Dok-1/2 dans l’activation des lymphocytes T humains. Nous avons montré que la stimulation du TCR conduit à la formation d’un complexe multimoléculaire composé de Dok-2, de la phosphatase lipidique SHIP-1 et de la protéine membranaire LAT (Linker for Activation of T cells) qui joue un rôle central dans la signalisation du TCR. Par RNAi, nous avons montré que LAT et SHIP-1 contrôlent le recrutement de Dok2 induit par le TCR et que Dok-2 coopère avec Dok-1 pour réguler négativement la production d’IL-2 induite par le TCR. Notre hypothèse de travail est que Dok-1 et Dok-2 agissent au sein d’une boucle de retrocontrôle négatif qui module le signal initié par le TCR. Nos données soulignent aussi le rôle de LAT en tant qu’intégrateur de signaux positifs et négatifs issus du TCR.

Mots-clés: interféron, tyrosine kinase, récepteur, lymphocyte, TCR, protéines adaptatrices

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Suite à la stimulation du TCR, le complexe Grb-2/SHIP-1/Dok-1/2 est recruté par LAT et régule négativement le signal précoce issu du TCR.

Upon TCR stimulation, the Grb-2/SHIP-1/Dok-1/2 complex is recruited by LAT and negatively regulates early TCR signal



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