Réponses précoces aux Parasites et Immunopathologie - INRA USC2010  


  RESPONSABLEProf. LOUIS Jacques A. / jlouis@pasteur.fr
  MEMBRESBEGHDADI Walid / Dr BUZONI-GATEL Dominique / CHEVALIER Grégoire / DARCHE Sylvie
Dr DOYEN Noëlle / FERHANI Nassima / GUAY Jean-Christophe
HKIMA ABOU FAKHER Faihaa / Dr MECHERI Salah / SCHULTHESS Julie / Dr WERTS-LARZILLIÈRE Catherine

  Rapport d'activité

Nos travaux portent sur l'analyse des mécanismes impliqués dans le déterminisme génétique des différences de maturation des lymphocytes Th pathogènes lors d'infections par des parasites intracellulaires. Un projet analyse les mécanismes cellulaires et moléculaires qui régissent l'induction et la régulation de la réponse T pathogène dans un modèle de maladie inflammatoire intestinale contrôlée par les lymphocytes T. Dans ce modèle, une inflammation intestinale est induite chez les souris C57BL/6 suite à l'administration par voie orale de Toxoplasma gondii (T. gondii). Nous étudions également quelques événements précoces qui contrôlent la phase d'induction de la réponse Th2 ayant pour résultat la progression de la maladie chez des souris BALB/c infectées par Leishmania major (L. major) ainsi que la réponse Th1 protectrice chez les souris C57BL/6. La nature des facteurs intrinsèques aux lymphocytes T jouant un rôle dans la maturation des lymphocytes Th2 est analysée chez les souris susceptibles. L'importance des cellules de la réponse immunitaire innée dans l'initiation de la réponse Th1 adaptative protectrice est étudiée chez les souris résistantes. Un groupe étudie les changements cellulaires et moléculaires dans la peau et les ganglions lymphatiques drainants induits chez des souris exposées à des piqûres de moustiques Anophèles et de leurs conséquences sur la régulation de la réponse immunitaire spécifique contre le parasite Plasmodium berghei.

Nous avons pu montrer que la réponse Th1 inflammatoire induite par T. gondii dans l'intestin nécessite la signalisation par TLR9, dans les compartiments hematopoietique et non-hematopoietique. Les lymphocytes intra-épithéliaux diminuent le niveau de la réponse Th1 par TGF-β agissant soit sous forme sécrétée ou membranaire. L'activation des cellules NKT observée semble également facilitée dans ce système par l'IL-15. Des résultats récents ont prouvé que l'IL-15 produite par les entérocytes infectés par T. gondii est responsable de l'initiation de la réponse immunitaire provoquant l'iléite. De manière intéressante, les cellules transportant le parasite T. gondii vers le cerveau après l'infection orale ont pu être caractérisées.

Il a été démontré que l'induction des transcrits IL-4 en réponse à L. major chez les souris susceptibles BALB/c qui se produit dans les cellules CD4+ spécifiques d'un épitope de ce parasite, nécessite une production autocrine d'IL-2. Cette induction d'IL-4 conduit à la maturation des cellules Th2 chez les souris susceptibles. L'incapacité des souris résistantes à exprimer une réponse précoce d'IL-4 suite à l'infection par L. major pourrait provenir de l'incapacité de ces cellules à produire IL-2.

En ce qui concerne le rôle des réponses immunitaires innées dans l'établissement des réponses protectrices adaptatives chez les souris résistantes, nous avons observé que les souris TLR9 déficientes sur un fond génétique résistant étaient significativement plus susceptibles à L. major. Bien que L. major ne semble pas activer les cellules dendritiques conventionnelles (DC), il active les DC plamacytoides (pDC) à la condition que la signalisation via TLR9 soit fonctionnelle. L'ADN de parasite a été identifié comme étant un constituant responsable de l'activation des pDC.

La salive de moustique Anophèle est capable d'activer les mastocytes et induit une réponse inflammatoire et une hyperplasie des ganglions lymphatiques drainants. Puisque l'activation des mastocytes a comme conséquence la libération d'histamine, le rôle de cette amine vasoactive dans l'infection par Plasmodium berghei a été étudié. En utilisant plusieurs approches, une association forte entre la sévérité de la maladie et la production d'histamine dans ce modèle murin de l'infection a pu être établie. Les bases cellulaires et moléculaires impliquées dans la physiopathologie de l'infection par Plasmodium berghei en relation avec les propriétés biologiques de l'histamine sont actuellement en cours d'étude.



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