Régulation épigénétique - CNRS FRE 2850– INSERM Avenir  


  RESPONSABLEDr MUCHARDT Christian / muchardt@pasteur.fr
  MEMBRESDr ALLEMAND Eric / Dr BATSCHE Eric / Dr OFICJALSKA Danuta
Dr RACHEZ Christophe / SAINT-ANDRE Violaine

  Rapport d'activité

Ces dernières années, plusieurs découvertes fascinantes ont révélé l’implication de molécules d’ARN dans la régulation de la transcription et la condensation de la chromatine. Que l’ARN, qui par définition est au cœur de la transcription, participe au contrôle de l’expression des gènes n’est pas surprenant. Pourtant, ce contrôle est encore mal maîtrisé et il semble nécessaire de rechercher plus systématiquement les interconnections liant la machinerie de la transcription et les ARN qu’elle produit. L’objectif de notre équipe est de caractériser ces interconnexions pour définir les protéines, les ARN et les mécanismes impliqués. Nous espérons ainsi obtenir une vision plus globale de l’impact des transcrits sur la régulation de la transcription.

Notre intérêt se porte à la fois sur les ARN longs et les ARN courts.

ARN courts : Un mécanisme de répression transcriptionnelle dépendant du RNAi chez les mammifères ?

Chez S. pombe, la transcription des régions péricentromériques est inhibée par des siRNA capables de cibler des enzymes de modification de la chromatine vers les sites de transcription indésirables. En utilisant comme modèle le LTR du VIH1, nous avons cherché à mettre en évidence un mécanisme similaire dans les cellules de mammifères. Nous montrons que la machinerie du RNAi est nécessaire au recrutement de protéines HP1 qui fonctionnent comme de puissants répresseurs transcriptionnels sur ce promoteur. Nous examinons actuellement la possible implication dans ce mécanisme de l’ARN TAR, une courte séquence d’ARN formant une structure en tige-boucle et qui est produite par le VIH1 non induit. Nos données devraient permettre une meilleure compréhension des phases de latences du rétrovirus. Par ailleurs, des résultats préliminaires suggèrent que des gènes cellulaires font appel à des mécanismes similaires pour leur régulation, en particulier certains gènes impliqués dans la réponse immunitaire innée.

ARN longs : Contrôle de l’épissage alternatif par les machineries de régulation de la chromatine ?

L’épissage alternatif qui affecte près de 70% des gènes est une source majeure de diversité du protéome. L’épissage étant amorcé de manière co-transcriptionnelle, il est contrôlé par le spliceosome mais aussi par des facteurs de transcription. Cette régulation dépend en grande partie de séquences présentes sur l’ARN pré-messager. Récemment, nous avons montré que le complexe humain de remodelage de la chromatine SWI/SNF favorise l’inclusion d’exons alternatifs en agissant sur la vitesse d’élongation de l’ARN polymérase II (Figure 1). Le recrutement du complexe SWI/SNF étant dépendant de certaines modifications post-traductionnelles des histones, nous explorons actuellement l’implication d’une composante épigénétique dans la régulation de l’épissage alternatif.

Mots-clés: Chromatine, transcription, ARN, épissage

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Figure: Le complexe SWI/SNF humain participe à la régulation de l’inclusion d’exons variants en réduisant la vitesse d’élongation de l’ARN polymérase II. Cette réduction de la vitesse favorise cinétiquement les donneurs d’épissage faibles dont la séquence diverge du consensus.

Figure : The human SWI/SNF complex regulates exon inclusion on the CD44 gene by reducing the elongation rate of the RNA polymerase II and thereby kinetically favoring the use of suboptimal splice donors (Batsché et al., Nat. Struc. Mol. Biol, 2006).



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