Prévention et thérapie moléculaires des maladies humaines - CNRS FRE2849  


  RESPONSABLEDr GUISO Nicole / nguiso@pasteur.fr
  MEMBRESDr BEDOUELLE Hugues / BOUCHEZ Valérie / Dr CARO Valérie / GUILLOT Sophie
LISOVA Olesia / Dr NJAMKEPO Elisabeth

  Rapport d'activité

La recherche sur les maladies à prévention vaccinale est un des thèmes importants de notre unité. Notre objectif majeur est d'étudier les conséquences de l’introduction d’une vaccination généralisée sur le microbe ciblé par le vaccin, mais également sur l’écosystème et les populations humaines. Afin de proposer de nouvelles stratégies de prévention encore mieux adaptées et de nouveaux outils thérapeutiques. Notre unité héberge le Centre National de Référence de la coqueluche et autres bordetelloses http://www.pasteur.fr/sante/clre/cadrecnr/bordet-index.html et le Centre Collaborateur de l’Organisation Mondiale de la Santé sur les entérovirus et les vaccins viraux http://www.pasteur.fr/sante/clre/cadrecnr/enterovirus-index.html.

L’équipe des bordetelles (Valérie Bouchez, Delphine Brun, Valérie Caro, Grégory Doré, Laurent Guillemot, Nicole Guiso, Elisabeth Njamkepo) étudie les déterminants bactériens impliqués dans la pathogénicité de ces bactéries, la régulation de leur expression, et les réponses immunes qu’ils induisent chez l’hôte animal ou humain après infection et vaccination. L’évolution spatio-temporelle des isolats cliniques, la mise au point de nouveaux moyens de prévention et de thérapie contre ces bactéries ainsi que de nouvelles approches diagnostiques des maladies qu’elles induisent, sont également abordées. Les résultats majeurs de l'année 2006 sont, après le développement de puces à ADN, la démonstration d'une évolution temporelle de la population de B. pertussis en France avec une diminution de la diversité génétique essentiellement due à la perte de gènes ou de pseudogènes entourés de séquences d'insertion ; une évolution similaire en Argentine, un pays avec une haute couverture vaccinales avec le même vaccin à germes entiers ; la démonstration d'un polymorphisme élevé dans l'espèce B. bronchiseptica ; l'analyse d'une étude prospective parmi des nourrissons (< 6mois) atteints de coqueluche et leur entourage familial ou extra-familial en Allemagne, au Canada, aux Etats-Unis et en France montrent que l'entourage familial est responsable de la transmission de B. pertussis aux nourrissons dans 76-83% des cas, et que la vaccination des adolescents et adultes en contact étroits avec ces nourrissons pouvait éliminer jusqu'à 66% des cas de coqueluche dans cette population si la couverture est élevée. Par ailleurs, l'équipe a poursuivi ses activités d'enseignement, de formation des stagiaires du réseau international des Instituts Pasteur, de l'aide lors d'épidémies et ses activités de santé publique.

L’équipe des entérovirus étudie le polymorphisme de ces espèces virales qui comportent de nombreux pathogènes pour l'homme, et en particulier des poliovirus, les agents de la poliomyélite paralytique. En 2006 l'équipe a poursuivi l'étude des échanges génétiques entre poliovirus et coxsackievirus A qui appartiennent au même groupe phylogénétique des enterovirus humains du groupe C. Nous avons plus particulièrement étudié des souches de poliovirus dérivés du vaccin (VDPV) qui ont été à l'origine d'épidémies de poliomyélite en 2002 et 2005, à Madagascar. Les recherches effectuées en collaboration avec l'Institut Pasteur d'Antananarivo montrent que l'emergence de ces VDPVs est associée à des phénomènes complexes de recombinaison génétique avec certaines espèces locales de coxsackievirus A et que ces échanges génétiques contribuent à la diversité phénotypique et éventuellement à la pathogénicité de ces virus.

L'équipe d'ingénierie des protéines et des anticorps étudie les mécanismes de neutralisation d'agents infectieux par les anticorps aux niveaux moléculaires et atomiques, et leurs implications pour le développement d'outils diagnostiques et thérapeutiques. Nous avons entrepris de caractériser les mécanismes de reconnaissance entre un anticorps monoclonal neutralisant et la glycoprotéine d'enveloppe du virus de la dengue. La cartographie fine de son épitope et de son paratope par mutagenèse dirigée et l'introduction des résidus de l'épitope dans la protéine d'enveloppe d'autres flavivirus ont permis de vérifier que l'épitope ainsi cartographié est complet, de montrer qu'il est discontinu, d'expliquer l'absence de reconnaissance des autres flavivirus, et de suggérer un mécanisme de neutralisation. Nous avons développé un test ELISA pour la sérologie des infections par le virus de la dengue, qui est plus simple et quantitatif que les tests en vigueurs, et dont tous les réactifs peuvent être produits sous forme de protéines recombinantes dans des bactéries, à bas niveaux de sécurité microbiologique. Enfin, nous avons étendu le design et la construction de biocapteurs fluorescents autonomes, précédemment développés pour des anticorps recombinants, à une famille artificielle et générale de protéines affines de ligand.

Les études de l'équipe Génétique des Populations Humaines concernent la diversité génétique humaine dans le contexte de l'évolution du génome et de l'homme mais aussi la diversité génétique de l'hôte vis-à-vis des maladies infectieuses. En parallèle, l'équipe analyse si les microbes pathogènes ont exercé des pressions sélectives sur le génome humain au cours du temps.

Le but final de ces recherches est d'identifier des gènes et/ou des familles de gènes portant des signes de sélection naturelle permettant ainsi d'identifier les gènes impliqués dans la résistance vis-à-vis des microbes pathogènes et qui pourraient donc influencer l'infection d'une population. Leur variation pourrait influencer l'infection des populations. Leurs recherches sont principalement centrées sur la variation des gènes impliqués dans l'immunité innée, gènes qui représentent la première ligne de défense de l'hôte vis-à-vis des microbes pathogènes.

Mots-clés: Coqueluche, poliomyélite, dengue, vaccins, immunothérapie, génétique humaine, immunité innée

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L'équipe des Bordetelles a organisé le Huitième Symposium International "Saga of the genus Bordetella" pour le centenaire de l'isolement de Bordetella pertussis par Jules Bordet et Octave Gengou (1906-2006)

The Bordetella team has organized the "Saga of the genus Bordetella" symposium to celebrate the centennial of Bordetella pertussis isolation



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