Pathogénie Microbienne Moléculaire


  RESPONSABLEProf. SANSONETTI Philippe / psanson@pasteur.fr
  MEMBRESDr ARBIBE Laurence / BERGOUNIOUX Jean / Dr ENNINGA Jost / JAUMOUILLÉ Valentin
KONRADT Christoph / Dr KUFER Thomas / Dr MARTY Allison / MOUNIER Joëlle
Dr PARSOT Claude / Dr PAZ Irit / PEDRON Thierry / Dr PHALIPON Armelle / PENNO Christoph
Dr ROHDE John / Dr ROMERO Stéphane / Dr SCHNUPF Pamela / Dr SELLGE Gernot
Dr SPERANDIO Brice / Dr TOURNEBIZE Régis / Dr TRAN VAN NHIEU Guy

  Rapport d'activité

Nous appliquons une approche transdisciplinaire au déchiffrage des mécanismes de rupture, invasion et destruction inflammatoire des barrières muqueuses par les bactéries pathogènes et des réponses de l’hôte.

Shigella, l’agent de la dysenterie bacillaire envahit les cellules épithéliales du colon humain et cause une réaction inflammatoire destructrice. Nous avons identifié les principaux gènes de virulence, leurs mécanismes de régulation, le mode de sécrétion et la fonction des effecteurs protéiques pour lesquels ils codent. Nous développons des techniques d’imagerie afin de suivre en temps réel l’infection dans des modèles cellulaires et dans les tissus.

Une « première vague » d’effecteurs (protéines Ipa) cause les phénotypes caractéristiques de l’invasion : macropinocytose bactérienne, échappement dans le cytoplasme, mort apoptotique des macrophages. De plus, la protéine IcsA est responsable de la mobilité intracellulaire et du passage intercellulaire dépendant de l’actine. Le dialogue moléculaire établi est amplifié par des signaux paracrins (ATP) libérés par des canaux connexines. L’observation de l’activation de NF-κB dans les cellules épithéliales infectées par Shigella invasive nous a permis d’identifier les protéines Nod comme senseurs intracellulaires des muropeptides libérés par les bactéries intracellulaires, illustrant ainsi le potentiel pédagogique des pathogènes sur des processus physiologiques fondamentaux.

Shigella régule efficacement la réponse innée induite par l’invasion épithéliale.

Une « seconde vague » d’effecteurs, les protéines Osp et IpaH sont responsables de cette régulation. OspG est une kinase qui se lie et inhibe la fonction des enzymes de transfert de l’ubiquitine (E2) impliqués dans la dégradation de I-κB, en faisant un effecteur anti-inflammatoire très efficace. OspF est une phosphatase duale translocant dans le noyau cellulaire où elle déphosphoryle les MAPKinases (Erk1/2 et p38), causant ainsi la déphosphorylation de la queue des histones H3, ce qui supprime l’accessibilité de promoteurs correspondant à des gènes pro-inflammatoires induits par le facteur de transcription NF-κB comme le gène de l’IL-8. Ceci fait d’OspF un puissant régulateur de la migration trans-épithéliale des polynucléaires neutrophiles, mais aussi un régulateur de la réponse adaptative puisqu’il induit la suppression de l’expression de l’IL-12 et de l’IFNγ au cours de l’infection. Enfin, les protéines IpaH représentent une nouvelle famille d’ubiquitine ligases (E3) dont les cibles eucaryotes demeurent à identifier. Tous ces aspects représentent un nouvel angle d’analyse des stratégies utilisées par les bactéries pour modifier les défenses de l’hôte, y compris par le biais de régulations épigénétiques.

Développement de vaccins. Après des essais cliniques d’un candidat vivant atténué de S. flexneri 2a (SC602), nous conduisons actuellement un essai de phase II d’un candidat vaccin de S. dysenteriae 1 (SC599). Nous développons aussi une approche innovante de vaccin conjugué parentéral basé sur la synthèse chimique des antigènes polyosidiques.

Infection par Klebsiella. Nous étudions le dialogue moléculaire entre K. pneumoniae et l’épithélium trachéo-bronchique, et avons débuté une analyse de génomique fonctionnelle comparative entre K. pneumoniae et K. rhinoscleromatis qui, malgré une grande proximité taxonomique, présentent des pouvoirs pathogènes très différents.

Mots-clés: Shigella, inflammation, invasion, immunité, Klebsiella

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Recrutement de la tyrosine kinase Src au site d’invasion de Shigella dans les cellules HeLa. rouge : actine, bleu : bactérie, vert, Src-GFP

Recruitment of the Src tyrosine kinase at Shigella entry site in HeLa cells. Red: actin, blue: bacteria, green: Src-GFP



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