Immunophysiologie et Parasitisme Intracellulaire


  RESPONSABLEDr MILON Geneviève / gmilon@pasteur.fr
  MEMBRESDr LANG Thierry / Dr OSORIO y FORTEA José / Dr PRINA Eric

  Rapport d'activité

Dans notre Unité sont analysées et caractérisées - à l'échelle tissulaire, cellulaire, subcellulaire et moléculaire - les interactions dynamiques et durables que des parasites eucaryotes unicellulaires du genre Leishmania (L.) établissent chez les organismes vivants que nous qualifions d’organismes «hôtes». La pérennité des leishmanies dépend de deux populations «hôtes» (1) une population hôte  d’insectes femelles adultes hématophages,  (2) une population hôte de mammifères dans le sang desquels la pérennité des populations de ces insectes serait interrompue. Une fois que la population  de faible effectif de parasites intracellulaires transmissibles a été ingérée par la femelle phlébotome  se déploie au niveau du tube digestif  un programme de développement complexe  qui se traduit par la présence d’un faible nombre de promastigotes métacycliques, les seuls stades de développement qui s’établiront dans le derme des mammifères. Différents modèles ex vivo in vivo reposant sur les souris de laboratoire et des leishmanies génétiquement manipulées ont été définis et validés.

Les lignages des leucocytes phagocytaires des souris : la différenciation des promastigotes métacycliques en amastigotes et l’amplification de l’effectif des amastigotes  au sein de vacuoles parasitophores signent  leur  re-programmation. L’analyse à haut débit des profils d’expression de transcrits des leucocytes phagocytaires qui hébergent tous des parasites vivants permet de créer une base de données précieuses pour caractériser les signatures de leur reprogrammation progressive en cellules hôtes voire en cellules navettes. Cette analyse est menée à l’aide de la technologie Affymetrix (GeneChip Mouse430_2). Nous avons pu établir que post la phagocytose des promastigotes ou d’amastigotes sans opsonines, le développement des amastigotes de L.amazonensis au sein de macrophages ou de leucocytes dendritiques générés in vitro à partir de précurseurs médullaires de souris se traduit par des changements de populations de transcrits révélateurs d’une re-programmation de ces leucocytes phagocytaires vers un programme contre-inflammatoire et la prévention de l’induction d’un programme pro-inflammatoire.

Standardisation et validation d’un modèle pertinent et  robuste pour accélérer l’étude de paramètres trop nombreux pour pouvoir être optimisés dans le cadre d’investigations cliniques.

Le re-déploiement de la recherche thérapeutique peut bénéficier de modèles pertinents dont la construction repose sur i)  la considération stricte de la biologie du développement des parasites,  des organismes vivants  avant d’être des organismes  qualifiés par un adjectif non pertinent i .e « pathogènes », ii) sur le souci de ne pas négliger quel  est  le  tissu où est inoculée la population de -faible effectif - de promastigotes métacycliques,  iii) sur la mise au point d’analyse simultanée en temps réel de plusieurs paramètres rendant compte des (a) fluctuations d’effectif de la population des parasites et (b) des vagues successives de remodelages tissulaires – processus cliniquement silencieux, lésions transitoires, processus de réparation. Une formulation topique d’aminosides de deuxième génération pourrait devenir le traitement de choix de la leishmaniose cutanée localisée humaine due à L.major : ont en effet été pré-définies les modalités optimales (caractéristiques du véhicule, durée, fréquence d’applications, pansement occlusif ou non….) de son application.

Mots-clés: Biologie du développement des parasites, Leishmania spp, leucocytes phagocytaires de souris, remodelage tissulaire, pérennité



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