Nos recherches portent sur les stades sanguins de Plasmodium falciparum, l'agent du paludisme pernicieux. Elles intégrent identification de facteurs parasitaires de virulence, physiopathologie et études de terrain. Notre but est de développer de nouveaux outils d'intervention, y compris thérapeutiques.

Antipaludiques et résistance

Une multicentrique de la résistance aux antipaludiques dans diverses zones d'endémie est menée avec le Réseau des Instituts Pasteur. Nous avons rapporté les premiers cas de résistance in vitro à l'artémether associée à une mutation dans le gène de la SERCA-PfATPase6 [1]. Nous avons par ailleurs étudié les conséquences cliniques et parasitologiques d'une utilisation contrôlée des antipaludiques pendant 10 and dans un village sénégalais. Quelques centaines de traitements par la chloroquine ou la sulfadoxine-pyriméthamine ont suffi pour que le village soit envahi par les allèles de résistance d'origine asiatique, avec pour conséquence une augmentation rapide des échecs thérapeutiques précoces. Une utilisation sous contrôle médical des antipaludiques n'a donc pas empêché la dissémination des résistances parasitaires, qui a été favorisée par les fréquentes réinfections au cours de la période post-traitement. Nos données ont des implications directes sur la politique future des médicaments [2].

SUB2 est une protéase de type subtilisine impliquée dans la maturation des protéines MSP1 and AMA1 situées à la surface du mérozoïte, maturation conservée chez tous les Plasmodium sp. La caractérisation des propriétés catalytiques de SUB2 et la sélection d'inhibiteurs spécifiques nous ont permis d'établir la preuve de concept que SUB2 est une cible thérapeutique prometteuse.

Virulence parasitaire et physiopathologie:

Pendant l'invasion, l'antigène PfRESA est inséré sous la membrane du globule rouge (GR), où il interagit avec la spectrine. En absence de PfRESA, les GR parasités ont une sensibilité accrue aux températures fébriles [3]. Au moyen de parasites resa1-KO et de leur révertant isogénique, nous avons pu mettre en évidence des altérations de la membrane du GR infecté par les stades jeunes.

Le remodelage de la membrane du GR par le parasite influe sur son devenir dans la rate, ce qui inclue l'élimination des parasites et la modulation du phénotype parasitaire. Nous avons mis au point un système expérimental de rate humaine isolée-perfusée, dont la fonctionalite a été validée par la clairance des GR infectés traités par l'artésunate [4]. Nous étudions le devenir des GR non traités et cherchons à déterminer le rôle respectif des facteurs rhéologiques et immunologiques dans la clairance.

Le paludisme pernicieux de l'enfant africain est associé à la présence de parasites capables de lier des GR sains (“rosetting”) ou d'autres GR infectés ("auto-agglutination"). L'adhésine PfEMP1 varO est impliquée dans ces deux types de cytoadhérence par une nouvelle interaction parasite/récepteur. Des études de terrain ont montré une séroprevalence élevée, indiquant que varO est un sérotype fréquent. L'immunisation avec le domaine recombinant médiant le rosetting a induit des titres importants d'anticorps anti-surface et inhibant la cytoadhérence. Ces données indiquent que varO est une cible d'intervention intéressante.

La comparaison du transcriptome des parasites de patients ex vivo et après adaptation en culture à long terme a identifié des gènes qui sont exclusivement exprimés in vivo. Certains codent pour des protéines possédant un motif d'exportation vers la membrane du GR. La contribution de ces protéines au remodellage de la membrane est en cours d'exploration.