Immunologie Structurale - CNRS URA2185  


  RESPONSABLEBENTLEY Graham / bentley@pasteur.fr
  MEMBRESDr FAURE Grazyna / Dr GANGNARD Stéphane / Dr JUILLERAT Alexandre
SAUL Frederick / SOUCHON Hélène / Dr VULLIEZ-LE NORMAND Brigitte

  Rapport d'activité

Nos recherches sont axées sur l'étude structurale de macromolécules biologiques ayant un intérêt biomédical. Certains de nos projets concernent des protéines impliquées dans le développement de stratégies thérapeutiques et vaccinales. Pendant l'année 2006, nous avons poursuivi nos travaux sur les antigènes de Plasmodium et Shigella flexneri.

Antigènes de Plasmodium

(a) Apical Membrane antigen 1 (AMA1): AMA1, une protéine membranaire de Plasmodium impliquée dans l'invasion de la cellule hôte, est un candidat vaccinal anti-paludéen actuellement en essais cliniques. Suite à la détermination de la structure tridimensionnelle et de la cartographie épitopique d'un anticorps inhibiteur de l'invasion par notre unité (Pizarro et al., 2005. Science, 308:408-11), nous avons commencé une étude structurale systématique des épitopes B dominants qui contribuent à la protection immunitaire. Une connaissance détaillée de leur emplacement à la surface moléculaire et la présence de résidus polymorphes fournissent des renseignements utiles pour l'optimisation d'AMA1 comme vaccine. A ce but, nous avons déterminé la structure d'un complexe anticorps-AMA1, et l'analyse cristallo-graphique d'autres complexes de ce type est actuellement en cours. (Figure 1).

(b) P. falciparum Erythrocyte Membrane Protein 1 (PfEMP1): PfEMP1 appartient à une famille d'adhésines parasitaires présentées à la surface de globules rouges infectés. Ces adhésines sont des protéines membranaires comportant plusieurs domaines extra-cellulaires, qui sont responsables à la cyto-adhérance des globules rouges infectés aux divers tissus et organes. Nous étudions deux variants de PfEMP1 impliqués dans le paludisme sévère: un qui conduit au "rosetting", l'autre qui est à l'origine de la séquestration placentaire. Nous avons exprimé des domaines individuels de ces deux variants et nous avons identifié ceux qui sont directement responsables à la cyto-adhésion. Dans le cas du variant placentaire, nous avons effectué des études quantitatives de la liaison avec son récepteur, une protéoglycane de chondroitin sulfate. Pour chaque variant, nous avons des anticorps qui inhibent la liaison aux récepteurs.

Etudes d'antigénicité d'LPS de Shigelle flexneri

Le polysaccharide, antigène O du LPS de Shigella flexneri, est un déterminant majeur de la protection immune contre la shigellose. Nous avons déterminé la structure d'un anticorps monoclonal protecteur, spécifique à l'antigène O, sous forme de complexe avec un saccharide synthétique et, également, avec un peptide sélectionné par affinité. Ces résultats montrent que le peptide est un mime structural du saccharide.

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Figure 1. Structure de la région ectoplasmique d'AMA1 de Plasmodium vivax (cyan) liée au Fab d'un anticorps spécifique (chaîne légère en orange, chaîne lourde en mauve).

Figure 1. Structure of the ectoplasmic region of AMA1 from Plasmodium vivax (ribbon representation, cyan) bound to the Fab fragment of a specific mAb (molecular surface representation, light chain in orange, heavy chain in mauve).



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Rapports d'activité 2006 - Institut Pasteur
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