Immunogénétique Cellulaire


  RESPONSABLEProf. THEZE Jacques / jtheze@pasteur.fr
  MEMBRESBUGAULT Florence / BLOM-POTAR Marie-Christine / Dr CHAKRABARTI Lisa
Dr COLLE Jean-Hervé / JUFFROY Olivier / PILLET Anne-Hélène / Dr PEREZ-PATRIGEON Santiago / Dr ROSE Thierry

  Rapport d'activité

L’infection par le VIH entraîne progressivement une profonde immunodéficience résultant de la perte et du dysfonctionnement des lymphocytes T CD4. L’activation anormale du système immunitaire joue un rôle central dans l’anergie et l’apopotose des lymphocytes T CD4 des patients. L’Unité étudie les mécanismes cellulaires et moléculaires qui causent ces dysfonctionnements, avec une attention particulière au système des cytokines IL-2 et IL-7. L’IL-2 contrôle l’expansion des lymphocytes récemment activés et le maintien des lymphocytes T régulateurs (Treg). L’IL-7 règle à la fois la thymopoïèse et l’homéostasie des lymphocytes périphériques. Nous avons démontré que ces deux cytokines jouent un rôle central au cours de la pathogenèse de l’infection à VIH.

Défauts de signalisation de l’IL-2 et de l’IL-7 et dysfonctionnement des lymphocytes T chez les patients virémiques infectés par le VIH

La production d’IL-2 est diminuée chez les patients infectés par le VIH. De plus, nous avons montré que les lymphocytes T CD4 expriment le RIL-2 mais que celui-ci ne transmet plus les signaux de manière efficace chez les patients virémiques. De la même manière, les lymphocytes CD4 expriment le RIL-7 mais sa fonctionnalité est perdue chez les patients. Dans l’ensemble ces défauts réduisent les réponses immunitaires et altèrent la boucle de régulation IL-7/CD4 qui règle le nombre des CD4 périphérique. Les mécanismes impliqués sont à l’étude (altération de la voie Jak/STAT).

Caractérisation biochimique d’un complexe de signalisation du RIL-2 et de nouvelles formes du RIL-7.

Nous avons identifié un nouveau complexe de signalisation comprenant un récepteur RIL-2Rbeta dimèrique, Jak1 et STAT5. Nous étudions aussi de nouvelles formes du RIL-7 qui modulent les réponses à l’IL-7 des lymphocytes CD4 et CD8. Ces études devraient permettre une caractérisation fine des mécanismes de signalisation de l’IL-2 et de l’IL-7 et de leurs défauts chez les patients infectés par le VIH.

Patients contrôlant spontanément la réplication du VIH

Ces patients forment un groupe unique défini par le un contrôle de la charge virale durant dix ans ou plus en l’absence de thérapie anti-rétrovirale (collaboration avec les Dr O. Lambotte et J.-F. Delfraissy). Chez ces patients, nous avons montré que les réponses anti-virales spécifiques sont importantes et évalué que le compartiment des lymphocytes « Mémoire Centrale » est préservé et capable de sécréter de l’IL-2 à la différence des patients virémiques. Par ailleurs, chez ces patients nous avons retrouvé des signes d’activation qui ne serait pas préjudiciable au système immunitaire.

Potentiel thérapeutique de l’IL-2 et de l’IL-7

Une étude clinique a été conduite avec un groupe de patients qui montraient un bon contrôle de la charge virale après traitement par des anti-rétroviraux mais maintenaient un taux de CD4 bas. Chez ces patients, l’injection d’IL-2 conduit rapidement à l’augmentation du taux de lymphocytes CD4+CD25+ avec certaines caractéristiques de Treg. Ces lymphocytes font l’objet d’une caractérisation moléculaire (en collaboration avec L. Rogge). Nos études précliniques montrent aussi que des traitements par de l’IL-7 devraient conduire à une augmentation du taux de CD4 chez des patients recevant des anti-rétroviraux.

Mots-clés: VIH, Pathogenèse, lymphocytes T CD4, Interleukine-2 (IL-2), Interleukine-7 (IL-7), Signalisation, Immunothérapie

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Key role of Central Memory (CM) CD4 T lymphocytes in HIV pathogenesis. In viremic patients, the switch of CM CD4 T cells to Effector memory (EM) CD4 T cells is accelerated progressively leading to the exhaustion of the CM CD4 cell pool. In HIV controller patients, the CM CD4 T cell pool is preserved, thus accounting for the ability of these patients to maintain an effective anti-HIV response in the long term.



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