Immunité Cellulaire Antivirale


  RESPONSABLEProf. LEMONNIER François / flemonn@pasteur.fr
  MEMBRESBAWA Olivia / BOUZIAT Romain / Dr HUETZ François / KRIDANE Hédia / Dr LAIKA Taghrid
Dr LONE Yu chun / RIOU Sylvain / Dr ROTH Claude / Dr SALMON Jerôme / Dr TOURDOT Sophie

  Rapport d'activité

1. Développement et exploitation dans une finalité vaccinale des lignées de souris HLA transgéniques H-2 KO (R. Bouziat, YC. Lone et S. Tourdot).

Les lignées suivantes sont maintenant disponibles à l’état homozygote pour l’ensemble des caractères listés : HLA-A02.01, HLA-DR1 (ou -DR3, ou -DQ8) H-2 classe I/classe II KO ; HLA-DP4, CD4 humain, H-2 classe II KO, CD4 murin KO. Ces souris ainsi que les souris HLA-A24 H-2 classe I KO et HLA-A3 et H-2 classe I KO ont été utilisées pour identifier de nouveaux peptides épitopiques dérivés du virus de l’Hépatite B et du VIH 1, évaluer comparativement l’immunogénicité de ces épitopes, optimiser cette immunogénicité lorsque nécessaire, dans le respect de leur antigénicité. Ces épitopes ont été (HLA-B7) ou vont être (HLA-A3, -A24) regroupés ainsi que les épitopes déjà rapportés dans la littérature dans des constructions polyépitopiques, sélectionnant ceux (VIH 1) structuralement conservés entre les clades A, B et C du virus.

Collaborations : M.-L. Michel, Département de Virologie; P. Charneau, Unité de Virologie Moléculaire et Vectorologie; A. Six, Unité d’Immunophysiopathologie.

2. Développement d’un modèle animal du diabète de type 1 (T. Laika).

Cette activité est pilotée sur une base collaborative par le Pr Christian Boitard, Unité INSERM 561, Paris. Cinq peptides dérivant de la séquence signal de la préproinsuline humaine et murine se sont avérés capables d’induire, chez les souris HLA-A02.01, des réponses cytolytiques potentiellement autoagressives. Quatre peptides de l’insuline se sont par ailleurs révélés capables d’induire des réponses prolifératives restreintes par la molécule HLA-DQ8, tout particulièrement le peptide que présente, chez la souris NOD, la molécule IAg7 et qui a été utilisé pour cristalliser la molécule HLA-DQ8. Les souris HLA-A02.01, HLA-DQ8, H-2 classe I/classe II KO sont en cours de croisement avec des souris préproinsuline souris 1 et 2 KO, transgéniques pour la préproinsuline humaine. Les études qui vont être engagées visent à définir les conditions qui permettraient de rompre de manière cliniquement patente l’état de tolérance vis à vis de l’insuline de souris ou humaine.

3. Etude des répertoires TCR mobilisables contre des molécules CMH de classe I (S. Tourdot et F. Lemonnier).

Cette étude a été réalisée chez des souris DBA/2 Hfe KO et a permis d’établir que des cellules cytotoxiques T CD8+ à récepteur αβ pouvaient reconnaître une molécule CMH de classe Ib dépourvue de fonction de présentation antigénique : Hfe est une molécule qui contrôle le métabolisme du fer et sa poche de fixation peptidique ne comporte aucun ligand. Cette reconnaissance est associée à un biais d’utilisation des TCR avec utilisation récurrente de membres de la famille AV6. Ce résultat établit une connexion moléculaire entre système immunitaire et métabolisme du fer, suggère que le polymorphisme restreint des molécules CMH de classe Ib pourrait suffire à leur conférer un statut d’antigène d’histocompatibilité à part entière, conduit à s’interroger sur le/les mécanismes de la tolérance immunitaire à la molécule Hfe. Pour aborder ces questions, des souris transgéniques exprimant les chaînes α et β de TCR reconnaissant Hfe ont été réalisées et sont en cours de croisement avec soit des souris Hfe « sauvages » soit Hfe KO.

La greffe de peau de souris Hfe « sauvages » à des souris Hfe KO est rapidement rejetée, le mécanisme responsable de ce rejet est en cours d’identification. D’autre part, ce même TCR est en cours d’analyse cristallographique pour visualiser les segments utilisés pour la reconnaissance de Hfe. Collaborations: P. Rohrlich, R. Boucherma, INSERM U645, Besançon, France ; K.C. Garcia, Stanford, CA ; J. Kanellopoulos, UMR 8619, CNRS, Orsay, France.

4. Etude de la maturation des cellules Natural Killer (S. Riou et C. Roth).

Ces travaux ont permis d’établir que la maturation terminale des cellules NK au niveau de la moelle osseuse était directement dépendante de la fixation par les récepteurs de la famille Tyro 3 (Tyro 3, mer et Axl) des molécules protéine S et Gas 6. L’étude des voies d’activation sollicitées par ces récepteurs qui ne paraissent pas participer à la maturation des lymphocytes T et B, pourrait permettre de définir une partie du programme développemental conduisant à la différenciation de l’une des cellules essentielles de l’immunité innée.

Collaborations: J. Di Santo, Unité des Cytokines et Développement Lymphoïde, Institut Pasteur, Paris ; D. Raulet, and G. Lemke, Berkeley, CA.

Mots-clés: Hfe, VIH 1, vaccin, transgenèse



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