Intéractions Bactéries-Cellules - INSERM U604, INRA USC2020  


  RESPONSABLEProf. COSSART Pascale / pcossart@pasteur.fr
  MEMBRESDr BIERNE Hélène / Dr BONAZZI Matteo / Dr BALLESTRINO Damien / Dr DISSON Olivier
DORTET Laurent / Dr DUSSURGET Olivier / GOUIN Edith / GOULARD Céline / Dr HAMON Melanie
Dr KHELEF Nadia / Prof. LECUIT Marc / Dr MOSTOWY Serge / NAHORI Marie-Anne
NIKITAS Georgios / PERSONIC Nicolas / Dr PIZARRO-CERDA Javier / SABET Christophe
Dr THAM To Nam / Dr TOLEDO Alejandro / Dr VEIGA Esteban

  Rapport d'activité

Nos recherches ont pour but de comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires prenant place lors de l’infection par la bactérie intracellulaire Listeria monocytogenes, une bactérie responsable d’infections alimentaires graves qui se manifestent par des gastroentérites, des méningites, et des infections maternofétales. Notre but est d’identifier les composants bactériens et cellulaires , et surtout les mécanismes et les cellules dans les quels ils sont impliqués, qui sont critiques pour l’établissement et la persistence de l’infection et pour la traversée des barrières de l’hôte. Nous utilisons des approches multidisciplinaires qui vont de la post génomique à des approches de biologie cellulaire et d’imagerie sophistiquées dans des modèles animaux pertinents, pour ultimement comprendre la listériose humaine. Nos résultats récents ont permis la mise en évidence de mécanismes qui sont de portée générale et contribuent à de nouveaux concepts en infectiologie et en biologie cellulaire.

Nouveaux facteurs de virulence

Notre laboratoire a identifié les facteurs de virulence majeurs de Listeria notamment les protéines d’invasion, internaline et InlB, ActA, la protéine responsable des mouvements intra- et inter-cellulaires et la listériolysine O qui permet la sortie de la vacuole d’internalisation, Nous concentrons nos efforts sur les protéines de surface et les protéines secrétées. Nous avons montré que l’unique superoxide dismutase (SOD) de Listeria est secrétée dans la cellule hôte et inactivée par une kinase de l’hôte, révélant une nouveau mode de défense de l’hôte qui pourrait avoir lieu lors de l’infection avec d’autres pathogènes. Nous avons identifié une nouvelle protéine de la famille de l’internaline qui joue un rôle dans la virulence mais dont le rôle est inconnu ainsi qu’une nouvelle protéine de virulence de Listeria qui va au noyau, colocalise avec l’hétérochromatine et pourrait jouer un rôle dans sa formation. Enfin nous avons identifié une peptidoglycane déacétylase dont l’absence entraîne une haute sensibilité au lysozyme et une robuste réponse inflammatoire révélant qu’une stratégie clé utlisée par Listeria pour échapper aux défenses de l’hôte est de modifier son peptidoglycane

Petits ARNs non codants.

Nous avons identifié neuf petits ARNs qui sont spécifiques à Listeria. Nous recherchons les petits ARNs qui sont impliqués dans la virulence.

La biologie cellulaire du processus d’invasion et de la vie intracellulaire

Nous avions montré que l’endocytose clathrine dépendante est critique pour l’entrée de Listeria lorsque la bactérie utilise la voie InlB/Met. Nous avons étendu ces résultats à la voie internaline/ E-cadhérine et à d’autres bactéries, établissant définitivement le rôle de la machinerie d’endocytose dans l’invasion bactérienne. Nous avons aussi démontré en utilisant la technique de FRET que le rôle précis joué par les rafts membranaires est de permettre l’activation de Rac en aval de l’activation de la PI 3-kinase. Enfin nous avons montré le rôle clé de la PI 4 kinase dans l’entrée de Listeria.

Réponse de l’hôte à l’infection, traversée des barrières de l’hôte et physiopathologie de l’infection.

Nous avons étudié la réponse de l’hôte à différentes protéines purifiées, ou aux bactéries entières soit au niveau cellulaire soit au niveau de l’intestin. Nous avons en particulier montré que dans des souris axéniques, la réponse intestinale à Listeria est due à la listériolysine O et ne requiert pas l’entrée des bactéries dans le tissu intestinal. Nous avons montré qu’InlB ne joue pas de rôle dans la traversée de la barrière intestinale. Enfin nous avons achevé la génération de nouvelles souris transgéniques qui expriment la E cadhérine humaine à la place de la E-cadhérine murine.

Mots-clés: Listeria, infection, cytosquelette, endocytose, genomique

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Figure : Recrutement de la clathrine autour de Listeria pendant l’invasion (rouge clathrine endogène ; vert : Listeria intracellulaires ; bleu Listeria extracellulaires)

Figure: Clathrin recruitment around Listeria during invasion (red: endogenous clathrin: green intracellular bacteria, blue extracellular bacteria).



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