Génétique Moléculaire Murine - CNRS URA2578  


  RESPONSABLEAVNER Philip / pavner@pasteur.fr
  MEMBRESATTIA Mikaël / Dr CHANTALAT Sophie / CHUREAU-POMMIER Corinne
Dr CLERC Philippe / Dr NAVARRO Pablo / OLDFIELD Andrew / Dr ROGNER Ute
Dr ROUGEULLE Claire / VALLOIS David / VIGNEAU Sébastien

  Rapport d'activité

Les activités de recherche de l’Unité de Génétique Moléculaire Murine sont centrées autour de trois axes. Le premier concerne les mécanismes de contrôle épigénétique de la transcription et de l’activité cellulaire. Les recherches sur l’inactivation du chromosome X et de Napl 2 (Nucleosomal assembly protein like 2) font partie de cet axe du fait de l’importance centrale de la structure de la chromatine et des modifications épigénétiques dans leur action. Un deuxième thème de recherche concerne l’analyse de la génétique des caractères sous contrôle multifactoriel et polygénique. Notre modèle de prédilection est la susceptibilité de la souris NOD (Non-Obese Diabetes) à développer le diabète de type 1 ou diabète-insulino-dépendant. Un troisième intérêt de l’unité se porte sur l’étude du génome murin. Nos études dans ce domaine sont le plus souvent menées en collaboration avec le Centre National de Séquençage (CNS) et le Centre National de Génotypage (CNG) à Evry.

Les avancées majeures de notre recherche sur l’inactivation du chromosome X ont concerné la démonstration que Xist, gène critique pour l’initiation de l’inactivation chez les euthériens est absent des métathériens tels que les marsupiaux. Nos données suggèrent que Xist, qui code pour un très grand ARN non-codant de 17kb, a évolué au moins en partie, du gène Lnx3 codant pour une protéine. Nos résultats ont établi pour la première fois que l’inactivation chez les marsupiaux ne dépend pas de Xist. Il se peut que l’inactivation du chromosome X, chez ces espèces, soit le reflet direct de l’extinction de l’activité transcriptionnelle du chromosome X mis en place dans la lignée germinale pendant la méiose.

Plusieurs de nos programmes de recherche concernent les mécanismes de la régulation de Xist pendant le développement. Nos récents travaux ont montré que cette régulation est assurée, en partie, par l’antisense Tsix et dépendant des modifications chromatiniennes de la région promotrice de Xist régulée par l’antisense. D’autres travaux sur l’inactivation du chromosome X ont permis de démontrer le rôle de la voie de « nonsense mediated-decay » dans la régulation de Xist. Ces résultats qui ont ouvert des perspectives particulièrement intéressantes et intrigantes, ont confirmé l’intérêt des programmes de transcriptome pour l’identification des intermédiaires dans le processus d’inactivation.

Nos études du diabète de type 1 ont été marquées par l’identification du gène Arntl2 impliqué dans le contrôle du rythme circadien, comme gène candidat pour un des loci contrôlant le diabète de type 1, le locus Idd6 situé sur le chromosome 6 distal. Nos études ont montré d’autre part qu’au moins une partie de la résistance contrôlée par Idd6 est médiée par une modulation de l’activité des cellules T régulatrices (T helper).

Enfin, dans le domaine de la génomique murine nous avons pu valider la banque des cellules ES mutagénéisées ainsi que des systèmes de génotypage de haut débit, qui constituent les éléments moteurs de notre programme de constitution d’un répertoire de cellules ES chimiquement mutagénéisées. Cette banque fournira une source de mutations alléliques à la communauté, et complètera très largement la banque des « knock-out » en cours d’élaboration dans le cadre de plusieurs programmes internationaux.

Mots-clés: Epigénétique, X-inactivation, génétique multifactorielle et polygénique, diabète type 1, génomique murine, souris

avner.jpg

Le domaine Xist (en vert) marque le chromosome X inactif

The Xist domain (green) marks the inactive X chromosome in these differentiating ES cells.



  Publications de l'unité

Toutes les publications 2006 sur notre base de données




Rapports d'activité 2006 - Institut Pasteur
En cas de problèmes, de remarques, ou de questions concernant cette page Web écrire à rescom@pasteur.fr