Génétique des Nématodes


  RESPONSABLEDr LAKOWSKI Bernard / lakowski@pasteur.fr
  MEMBRESDr GONTIJO Alisson

  Rapport d'activité

Le groupe de Génétique des Nématodes utilise la puissance de la génétique moléculaire chez le Nématode Caenorhabditis elegans, de même que les richesses des informations génomiques émergentes pour les autres espèces de nématodes, pour répondre à des questions biologiques fondamentales et comprendre le rôle biologique d’homologues de certains gènes impliqués dans les maladies humaines.

Les gènes de Suppresseur de PRéséniline (spr).

Nous avons produit une grande collection de mutations et identifié plusieurs gènes qui améliorent les effets des mutations dans le gène sel-12, un gène de préséniline chez C. elegans. Des données génétiques et moléculaires suggèrent que les gènes de SPR forment un complexe qui régule l'expression de hop-1, un deuxième gène de préséniline et

vraisemblablement d’autres cibles. Plusieurs protéines de SPR sont similaires aux composants du complexe REST-CoREST qui réprime la transcription de beaucoup de gènes neuronaux dans les tissus non neuronaux et dans les cellules souches neuronales et joue un rôle dans la maintenance du destin des cellules souches neuronales. Nous avons trouvé que SPR-1 code un homologue de CoREST, la protéine d'échafaudage sur lequel le complexe s'assemble, alors que SPR-5 est un homologue de LSD1, une lysine histone déméthylase. Nous poursuivons la caractérisation des gènes [connus] de spr par génétique et par Immunoprécipitation de Chromatine et nous essayons d'identifier des gènes supplémentaires qui peuvent améliorer le phénotype des mutants de sel-12. Récemment nous avons cloné spr-6. Des données phénotypiques, génétiques et moléculaires suggèrent que SPR-6 est un composant supplémentaire du complexe de SPR. Nous avons également découvert aussi spr-8 et smg-6 n’étaient qu’un seul et même gène. SMG-6 est un composant fondamental de la voie du Nonsense Mediated Decay (NMD), un mécanisme de « contrôle qualité » des ARNm. Les autres gènes de NMD peuvent aussi améliorer le phénotype de sel-12.

L’helicase d'ADN DOG-1

DOG-1 est l’homologue chez C. elegans de BRIP1, un gène humain affecté dans de rares cas de cancer du sein familial et dans l'anémie de Fanconi. Chez C. elegans, l'absence de dog-1 cause une instabilité génomique aux sites entourant des séquences riches en Guanine qui peuvent former les structures de G-quadruplex. Nous avons fait des cribles génétiques pour rechercher des mutations spontanées dans un fond dog-1, afin de mieux définir la gamme de mutations induites par l’absence de dog-1. Nous avons démontré que la gamme unique de mutations induite par dog-1 pouvait s’avérer très utile pour créer les outils génétiques et pour identifier de nouveaux gènes. En utilisant dog-1, nous avons identifié 15 mutations dans spr-3. Nous avons trouvé aussi des mutations dans cinq gènes qui n'avaient pas été précédemment mutés et/ou identifiés dans les cribles génétiques classiques. Ces cinq gènes sont en cours de caractérisation en collaboration avec d’autres groupes de C. elegans.

Mots-clés: Caenorhabditis elegans, nématode, préséniline, chromatine, suppresseur génétique, instabilité génomique

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Top: an egg-laying defective sel-12 hermaphrodite bloated with eggs. Bottom: a suppressed sel-12; spr-6 animal with laid eggs and young larvae.



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