Génétique des Déficits Sensoriels - INSERM UMRS587  


  RESPONSABLEProf. PETIT Christine / cpetit@pasteur.fr
  MEMBRESProf. ASHMORE Jonathan / Dr BOUTET de MONVEL Jacques / Dr DELMAGHANI Sedigheh
Dr EL-AMRAOUI Aziz / Dr EL-BAHLOUL Amel / ETOURNAY Raphaël / Dr FOUCHER Isabelle
Dr HARDELIN Jean-Pierre / Dr HERING Julien / Dr KAMIYA Kazusaku
Dr LEFEVRE Gaelle / LEGENDRE Kirian / Dr LEIBOVICI Michel / Dr LEPELLETIER Léa
Dr LEVILLIERS Jacqueline / MICHALSKI Nicolas / Dr MICHEL Vincent / Dr ROUX Isabelle / Dr SAFIEDDINE Saaid / Dr VERPY Elisabeth / Dr WEIL Dominique

  Rapport d'activité

Les recherches menées dans l’unité de Génétique des Déficits Sensoriels ont deux objectifs très liés l’un à l’autre : (i) identifier les gènes dont le déficit est à l’origine d’une perte de l’acuité auditive chez l’homme, (ii) découvrir des mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent le développement et le fonctionnement de la cochlée, organe de l’audition des mammifères. Après avoir utilisé les gènes de surdité comme points d’entrée dans une série de "modules" développementaux et/ou fonctionnels, le laboratoire met aujourd’hui en œuvre des approches complémentaires, tout particulièrement pour accéder aux bases moléculaires du fonctionnement de la touffe ciliaire des cellules sensorielles, l'organelle de la transduction mécano-électrique auditive.

Au cours de l’année 2006, les principaux résultats scientifiques de notre laboratoire ont été les suivants.

  1. L’identification du gène responsable de la forme récessive de surdité DFNB59 et la production du modèle murin correspondant. Ce gène code une nouvelle protéine cytosolique que nous avons appelée pejvakine. Cette protéine est présente dans les neurones du ganglion cochléaire et des voies auditives centrales. Elle est nécessaire à la synchronisation de l’activité électrique de ces neurones. DFNB59 est la première forme génétique identifiée de surdité isolée qui soit due à une atteinte neuronale et non à l’atteinte de cellules de la cochlée. L’identification de cette protéine fournit une possible voie d’entrée pour progresser dans la compréhension des processus post-synaptiques dans les voies auditives centrales.

  2. Nous avons montré que l’otoferline, responsable de la forme récessive de surdité DFNB9, est une protéine de la membrane des vésicules synaptiques des cellules sensorielles auditives (cellules ciliées internes), composée de 6 domaines C2. Les synapses de ces cellules sont particulières par leur structure (elles comportent un ruban synaptique), leurs propriétés physiologiques (très grande précision temporelle et capacité d’exocytose prolongée), et leurs composants moléculaires (canaux calciques de type L, absence de synapsine et de synaptotagmines I et II). Nous avons montré la liaison, dépendante de l’ion calcium, de l’otoferline à la syntaxine-1 et la SNAP25, deux protéines de la famille SNARE. Nous avons produit des souris génétiquement déficientes en otoferline par recombinaison homologue. Grâce à la mesure, chez les souris mutantes, des variations de la capacité électrique de la membrane des cellules ciliées internes soumises à une excitation, nous avons mis en évidence le rôle essentiel de l’otoferline dans le processus de fusion des vésicules synaptiques à la membrane plasmique. L’otoferline est vraisemblablement le détecteur principal d’ions calcium de ces synapses à ruban, un rôle dévolu à la synaptotagmine I dans la plupart des autres synapses.

  3. La touffe ciliaire des cellules sensorielles de l’oreille interne est l’organelle au sein de laquelle s’effectue la transduction mécano-électrique. Elle est composée de plusieurs dizaines de microvillosités rigides, organisées en 3 rangées de taille croissante, qui oscillent simultanément sous l’effet de l’onde sonore (par un mouvement de pivot au niveau de leur base). Nos travaux de l’année 2006 ont confirmé l’hypothèse que nous avions formulée il y a quelques années lorsque nous avions entrepris d’identifier les gènes impliqués dans le syndrome de Usher, un double déficit sensoriel associant une surdité neurosensorielle et une cécité par dégénérescence progressive de la rétine. L’étude des différentes protéines codées par ces gènes a en effet largement contribué à cerner les mécanismes cellulaires et moléculaires qui contrôlent la cohésion de la touffe ciliaire au cours de son développement. Voir figure.

  4. Le potentiel endocochléaire est la différence de potentiel électrique entre les compartiments endolymphatique et périlymphatique de la cochlée. Il est produit par la strie vasculaire, un épithélium riche en capillaires sanguins. Le potentiel endocochléaire joue un rôle essentiel dans l’audition, puisqu’il fournit plus de la moitié de la force motrice régissant le courant ionique nécessaire à la transduction mécano-électrique dans les cellules ciliées. Nous avons étudié des souris génétiquement déficientes en connexine 30, une protéine constitutive des jonctions communicantes entre les cellules de la cochlée. Nous avons montré que l’incapacité de ces souris à produire le potentiel endocochléaire est due à la lésion des capillaires de la strie vasculaire, dont l’endothélium a perdu son rôle de barrière entre le sang et le liquide intrastrial (dans lequel baignent ces capillaires), ce qui se traduit par un effet de shunt électrique. Nous avons ainsi identifié un nouveau mécanisme pathogénique à l’origine d’une surdité.

Mots-clés: Audition, Surdités, Physiologie sensorielle, Déficits sensoriels, Génétique humaine, Biologie cellulaire, Electrophysiologie

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Désorganisation de la touffe ciliaire dans un modèle murin du syndrome de Usher. Microscopie électronique à balayage d’une touffe ciliaire en cours de différenciation (cellule ciliée interne à P0, jour de la naissance) chez une souris sauvage (+/+), et chez une souris mutante, dont le gène codant pour l’harmonine a été inactivé (harmonin-/-). Chez la souris mutante, la touffe ciliaire est disloquée en deux fragments (indiqués par les têtes de flèche).

Hair bundle disorganisation in a mouse model of Usher syndrome. Scanning electron microscopy of a differentiating hair bundle (inner hair cell) in a wild-type mouse (+/+) and a mutant mouse defective for harmonin (harmonin-/-) at postnatal day 0 (P0). In the mutant, the hair bundle is divided into two fragments (indicated by arrowheads).



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