Génétique bactérienne et différentiation


  RESPONSABLEDr MAZODIER Philippe / mazodier@pasteur.fr
  MEMBRESDr BENAROUDJ Nadia / FALORD Mélanie / GUYET Aurélie

  Rapport d'activité

Les Streptomyces sont des eubactéries filamenteuses, aérobies, Gram-positives appartenant à la classe des Actinomycètes et vivant dans le sol. Ce genre bactérien est caractérisé par un cycle morphologique complexe proche de celui des champignons filamenteux, il passe par la formation de mycélium basal, puis de mycélium aérien, celui-ci subit ensuite une septation en masse pour se différencier en spores. Cette différenciation morphologique est accompagnée d’une différenciation métabolique qui fait des Streptomyces le genre bactérien le plus riche en producteurs de métabolites secondaires. Beaucoup sont utilisés par l'homme en tant qu'antibiotiques ou anticancéreux. Ainsi 70% des antibiotiques commercialisés sont produits par les Streptomyces.

Bien que des milliers de ces molécules aient été décrites, il est probable qu’elles ne représentent qu’une petite fraction du répertoire des composés bioactifs qui pourraient être produits par les Streptomyces. Une des surprises apportées par la détermination de la séquence du génome des Streptomyces a été que le nombre de voies de biosynthèse de métabolites secondaires était beaucoup plus grand que prévu. Par conséquent, un important réservoir encore inconnu de diversité génétique et métabolique réside dans les génomes des souches déjà isolées et même dans les souches les plus analysées. Il reste à déterminer comment et quand ces gènes impliqués dans le métabolisme secondaire sont exprimés.

Actuellement la thématique principale du laboratoire est l’étude de la protéolyse ATP dépendante, en particulier l’analyse du système protéolytique Clp. Nous avons montré précédemment que la protéolyse Clp dépendante est impliquée dans des réseaux de régulations contrôlant le métabolisme secondaire et la différentiation morphologique. Le système de Clp est composé de la protéase ClpP, qui par elle-même a seulement une activité peptidase et des ATPases chaperones ClpC, ClpX. Ces dernières ont la capacité de reconnaître les protéines cibles et de les dérouler afin de les introduire dans la chambre protéolytique ClpP, ce qui permet leur dégradation. Ce système est particulièrement complexe chez Streptomyces avec cinq gènes clpP, un gène clpX et deux gènes clpC. Nous avons des indications que l’activité ClpP est indispensable à leur survie.

Nous avons montré que l'opéron clpP3clpP4 est sous le contrôle de l'activateur PopR, qui est dégradé par ClpP1P2 ; l'opéron clpP3clpP4 est donc seulement exprimé dans un mutant clpP1. l'opéron clpP1clpP2 est sous la commande de l'activateur ClgR. Plusieurs autres gènes tels que clpC1, lon, SCO5169 appartiennent également au régulon ClgR. Nous avons montré la dégradation par ClpP1P2 de ClpC1, de Lon, de ClgR ou d'ArmX (un nouveau régulateur de transcription). L’élucidation de la cascade de régulation par protéolyse sera poursuivie.

Par ailleurs, l’ADEP, un nouvel antibiotique capable de se fixer à la protéine ClpP, et induire l'activité protéolytique en l'absence des ATPases ClpC ClpX a été récemment décrit chez Bayer Inc. (Nature-Médecine 2005, Brötz-Oesterheltl et al.). Cette dégradation anarchique de protéines mène à la mort de la cellule traitée. ADEP est produit par Streptomyces hawaiiensis, En raison de notre intérêt pour Streptomyces et pour la protéolyse Clp dépendante cela a retenu doublement notre attention. Nous avons des indications que les protéases ClpP3ClpP4 sont peu sensibles à ADEP. Cela pourrait assurer un mécanisme efficace de résistance par substitution. En effet, comme décrit précédemment la simple inhibition de l'expression clpP1P2 permet à la souche d’exprimer clpP3clpP4.

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Broken lines indicate proteolytic degradation



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