Expression génique, développement et maladies - CNRS FRE2850  


  RESPONSABLEDr PONTOGLIO Marco / marcop@pasteur.fr
  MEMBRESDr BARRA Jacqueline / Dr D’ANGELO Anna / Dr FISCHER Evelyne / Mr GARBAY Serge

  Rapport d'activité

La croissance et la différenciation cellulaire ainsi que la morphogenèse sont des évènements cruciaux pour le développement d’un organisme qui sont contrôlés par des circuits transcriptionnels complexes. Dans ce contexte, les facteurs de transcription jouent un rôle clé et l’analyse de leur fonction offre une approche unique dans la compréhension de ces processus biologiques. Nos études sont centrées sur une famille de facteurs de transcription appelés Hepatocyte Nuclear Factor 1 α et β(HNF1αet HNF1β). Les patients porteurs de mutations hétérozygotes de ces facteurs sont atteints d’une forme particulière de diabète (Maturity Onset Diabetes of the Young ; MODY3 ou MODY5 respectivement) et souffrent également d’anomalies rénales (dysfonctions tubulaires MODY3 ; anomalies du développement rénal et kystes MODY5). Les homéoprotéines HNF1α and HNF1β sont exprimées dans les épitéliums du foie, du rein, du pancréas et du tube digestif. Nos études ont montré que ces protéines jouent un rôle majeur dans la morphogenèse, la différenciation et la physiologie de ces épithéliums.

Perte de fonction de HNF1α ou HNF1β.

L’inactivation de HNF1αchez la souris provoque un diabète, une phenylcétonurie et un syndrome rénal de Fanconi. L’inactivation germinale de HNF1βquant à elle est létale au cours de l’embryogenèse (E6.5). L’inactivation ciblée de HNF1βdans l’épiblaste est responsable d’un développement anormal du foie, du rein, du pancréas et du tube digestif. Les mécanismes moléculaires à l’origine de ces anomalies sont en cours d’investigation. L’inactivation spécifique de HNF1βdans le foie, pendant son développement, provoque une agénésie des canaux biliaires. Son inactivation sélective dans le rein est à l’origine de formation de kystes liés à l’absence d’expression de plusieurs gènes responsables de polykystose. Nous avons montré que la dilatation tubulaire, à l’origine de la formation de kystes, est liée à une anomalie de la polarisation planaire des cellules tubulaires. En effet, l’élongation tubulaire, pendant le développement des néphrons, est liée à l’alignement des mitoses des cellules en division selon l’axe tubulaire. Cet alignement est perdu dans la polykystose, conduisant ainsi à la dilatation tubulaire. Les mécanismes moléculaires et cellulaires de ces anomalies sont en cours d’étude. Nous examinerons prioritairement le rôle joué par le cil primaire dans la mise en place de la polarité planaire.

Dans le but d’améliorer nos connaissances sur les fonctions jouées par HNF1α et HNF1β nous avons développé une approche bioinformatique permettant d’établir une carte des sites de liaison HNF1 conservés entre différentes espèces à l’échelle du génome entier. Cette carte est utilisée afin d’identifier les cibles directes de ces facteurs à l’origine des phénotypes observés.

L’absence de canaux biliaires, les phénotypes rénaux et intestinaux suggèrent que les facteurs HNF1s sont des régulateurs clés de la formation des tubules et/ou de leur élongation. Décrypter les cascades génétiques et les voies de signalisation contrôlées par ces homéoprotéines devrait aider à comprendre la morphogenèse et la différenciation des structures tubulaires et leurs anomalies au cours du développement.

Enfin, nos études devraient aider à améliorer la compréhension des mécanismes moléculaires à l’origine de pathologies humaines sévères.

Mots-clés: Expression Génétique, Facteurs de Transcription, Organogenèse, Morphogenèse, Polykystose Rénale

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