Biologie des Populations Lymphocytaires - CNRS URA1961  


  RESPONSABLEProf. FREITAS Antonio / afreitas@pasteur.fr
  MEMBRESDRAPIER Anne Marie / Dr GARCIA Sylvie / LEITAO Catarina / MONTADOUIN Caroline
Dr RUEFF-JUY Dominique / THIRIOT Aude / ZARAGOZA Bruno

  Rapport d'activité

Les thèmes de recherche de l’UBPL sont :

  1. L’étude des mécanismes homéostatiques contrôlant le nombre de cellules B et T

  2. L’étude des dynamiques des populations lymphocytaires : les taux de production et de mort cellulaire, les mécanismes de survie lymphocytaire

  3. L’étude du rôle de la compétition lymphocytaire dans la sélection et le contrôle des réponses immunes

  4. L’étude des mécanismes induisant la persistance de la mémoire immunologique

  5. La caractérisation d’une nouvelle population de cellules B présentes dans tout le gène mus

Le développement des cellules régulatrices T CD4+CD25+Foxp3+ induit pas un agoniste nécessite un second signal médié par Stat6. (V. Sanchez-Guajardo, S. Garcia & A. Freitas)

Les facteurs induisant l’expression de Foxp3 et le développement des cellules Treg demeurent inconnus. Nous avons étudié le rôle de Stat4 et Stat6 dans la génération des cellules Treg exprimant Foxp3 spécifiques de l’antigène. Nos résultats indiquent que l’induction de l’expression Foxp3 ainsi que le développement des cellules Treg spécifiques de l’antigène nécessitent l’action synergétique des deux signaux : un signal médié par le TCR et un second médié par Stat6. En effet, en comparant le développement de cellules T anti-HA de type sauvage ou déficientes en Stat4 et Stat6 en présence de l’antigène HA, nous avons montré que l’absence de Stat6 diminuait la génération de cellules CD4+CD25+Foxp3+ spécifiques de l’antigène. De plus, chez les souris transgéniques exprimant une forme active de Stat6, nous avons trouvé que la proportion de cellules CD4+Foxp3+ dépassait largement celle des lignées contrôle de type sauvage. Globalement, ces résultats appuient le rôle de la voie de signalisation Stat6 dans la physiologie des cellules Treg.

Recombinaison du TCR endogène dans des souris transgéniques Rag-2 déficientes (C. Montaudouin, S. Garcia & A. Freitas)

Le transfert de cellules T Tg monoclonales de souris H2k 5CC7 Rag-2-/-, spécifiques du cytochrome C de pigeon, dans des hôtes allogéniques H2b Rag-/-γc-/- a produit, chez l’hôte, une accumulation de cellules T exprimant des TCR non Tg. L’analyse moléculaire par Immunoscope des TCR exprimés a confirmé que ces cellules T exprimaient une grande diversité de TCR endogènes recombinés. L’analyse de la séquence nucléotide des TCR non Tg exprimés indique que nous sommes en présence d’un mécanisme de recombinaison « classique » Rag-dépendante malgré l’absence de Rag-2 dans les donneurs 5CC7. Nous avons démontré que les cellules T exprimant un TCR non transgéniques pré-existent en faible quantité dans le thymus et à la périphérie des souris 5CC7 Rag-2-/- naïves. Ces résultats ont d’importantes implications dans les études utilisant des souris transgéniques TCR Rag-/-.

Spécificité du TCR et compétition clonale (C. Leitao, A. Freitas & S. Garcia)

Nous nous sommes demandé jusqu’à quel point la spécificité du TCR déterminait la compétition clonale dans la prolifération et/ou la survie des cellules T au cours de la LDP. Nous avons montré que les cellules T monoclonales de souris Rag-/- TCR Tg, ou que les cellules T TCR Tg d’hôtes Rag-/-, inhibent la survie et/ou la prolifération des cellules T présentant le même TCR, mais pas celles des cellules T TCR Tg ayant une spécificité différente. Par différentes approches, nous avons étendu cette notion aux cellules T polyclonales. Nos résultats montrent que la spécificité TCR T détermine le sort des cellules T périphériques et indiquent que les complexes sp-MHC spécifiques sont des ressources limitées partagées par les cellules T.

Les cellules T CD4+ aident les cellules T CD8+ au cours de la LDP (B. Zaragoza & A. Freitas)

La diversité de sous-populations lymphocytaires est nécessaire au bon fonctionnement du système immunitaire. Aussi l’homéostasie lymphocytaire doit contrôler à la fois le nombre absolu et la taille relative de chaque sous-population, faute de quoi une dérégulation pourrait entraîner la survenue de maladies autoimmunes. Nous avons étudié les interactions des cellules T CD8 et CD4 au cours de la LDP. Nous avons démontré que le co-transfert des sous-populations T CD8+ avec des cellules naïves CD4+ produisait une augmentation de 10 fois des cellules T CD8+ récupérées indépendamment de la sous-population T CD8 transférée. Cet effet « bystander helper » produit l’accumulation préférentielle des cellules présentant un phénotype TEM. Les mécanismes responsables de ce processus sont en cours d’étude.

Les cellules Bw, une nouvelle population de cellules B conservée dans le genre Mus (A. Thiriot & D. Rueff-Juy)

En utilisant 9 lignées de souris sauvages consanguines et 39 lignées non consanguines et 7 souches de souris de laboratoire, nous avons pu montrer que la population de cellules B péritonéales CD5+ Mac-1+ n’est présente que dans la sous-espèce Mus musculus domesticus. A l’opposé, une nouvelle population de cellules B, les cellules Bw est présente dans tout le genre Mus. Maintenant, nous montrons que cette population n’est pas restreinte à la cavité péritonéale mais qu’ell est aussi présente, en quantités variables, dans la rate, les ganglions lymphatiques et les lymphocytes sanguins périphériques. Cette population Bw est distincte des populations B-1 et B-2 bien qu’elle partage avec elles certaines caractéristiques. De plus, elle est enrichie en auto-anticorps et en anticorps anti-PC mais ne produit que de faibles quantités d’IL-10 à l’opposé des cellules B-1. Cette population pourrait jouer un rôle clé dans l’immunité innée.

Mots-clés: cellules B, cellules T, homéostasie lymphocytaire, survie lymphocytaire, mémoire immunologique



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