Cellules souches et développement - CNRS URA2578  


  RESPONSABLEDr TAJBAKHSH Shahragim / shaht@pasteur.fr
  MEMBRESDr CHRETIEN Fabrice / Dr GAYRAUD-MOREL Barbara / JORY Aurélie / Dr LE ROUX Isabelle
Dr MOURIKIS Philippos / ROCHETEAU Pierre / Dr SAMBASIVAN Ramkumar

  Rapport d'activité

Introduction: Notre but est de caractériser les cellules souches et leurs descendants au cours du développement embryonnaire et post-natal du muscle squelettique, pour comprendre comment se forme ce tissu, et comment il se régénère après une blessure ou dans les pathologies musculaires. Nous étudions la régulation génétique et l’ordre cellulaire du lignage. De plus, nous examinons comment s’auto-renouvellent les cellules souches, essentiellement par divisions cellulaires symétriques ou asymétriques, et comment leur niche se définit.
Background: Les régulateurs de la myogenèse, Myf5, MyoD et Myf4, tout comme Pax3 et Pax7 marquent les cellules souches/ progénitrices du muscle. En utilisant des souris mutantes, et en découplant la progression spatio-temporelle du lignage musculaire, nous avons identifié les relations épistatiques entre ces gènes régulateurs clés dans l’embryon (1, 2). Chez l’adulte, nous avons montré qu' un déterminant du destin cellulaire Numb se ségrège de façon asymétrique lors des divisions des cellules satellites. De façon surprenante, la ségrégation des brins de l’ADN matrice ou ‘immortel’ s’opère aussi in vivo et in vitro. Nous avons montré que ces événements étaient apparentés et pouvaient se produire indépendamment de la niche (3).
Objectifs 1) Régulation génétique et lignage. Les nouveaux allèles pour Myf5 et Pax7 nous permettent d'examiner les cellules souches et leur niche, pour établir le lien entre les cellules souches/fondatrices embryonnaires du muscle et les principales cellules post-natales régénératives, les cellules satellite. Il est nécessaire de résoudre ces questions pour étudier le rôle des cellules souches dans la croissance et dans la régénération. Le criblage de puces à ADN, réalisé avec des GFP-Knock-in, est utilisé pour identifier de nouveaux gènes de régulation.
2) Propriétés des cellules souches et niche. Différentes approches, incluant la division asymétrique des cellules et le rôle de la niche, sont utilisées pour déterminer comment les cellules souches s’auto-renouvellent et se différencient. Nous étudions également le mécanisme de la co-ségrégation des brins d’ADN matrice dans le contexte de la biologie de la cellule souche, du cancer et de la régulation épigénétique.

3) Myogénèse régénérative. Un autre objectif est d’examiner les propriétés des cellules souches et d’étudier leur comportement dans des essais fonctionnels, en les greffant dans des muscles dystrophiques ou normaux. Nous étudions les rôles de Pax7 et des gènes de détermination myogéniques dans ce contexte. Les souris génétiquement modifiées nous permettent d'examiner la niche musculaire et sa capacité à maintenir les cellules à l’état souche. L’ensemble de ces études devrait fournir un lien entre le développement normal d’un tissu, sa dérégulation dans les pathologies et sa régénération par le recrutement des cellules souches.

Références: 1) Kassar-Duchossoy et al. (2005). Genes & Dev. 2) Tajbakhsh (2005) Exp. Cell. Res. 3) Shinin et al. (2006). Nature Cell Biology.

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Fig. La division asymétrique dans les cellules satellite. A) La ségrégation asymétrique de Numb au cours de la mitose. B) Expérience de pulse-chase avec du BrdU (en rouge) montrant la ségrégation des brins d’ADN matrice dans l’une des cellules filles en anaphase in vivo

Fig. Asymmetric divisions in satellite cells. A) Asymmetric segregation of Numb during mitosis. B) Pulse-chase with BrdU (red) showing asymmetric segregation of template DNA strands to one daughter cell in anaphase in vivo.



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