Régulations des Infections rétrovirales


  RESPONSABLEProf. BARRÉ-SINOUSSI Françoise / fbarre@pasteur.fr
  MEMBRESARNOLD Vincent / Dr BERGAMASCHI Anna / DAVID Annie / Dr KUNKEL Désirée
MARLIN Romain / Dr MENU Elisabeth / Dr MULLER-TRUTWIN Michaela
NUGEYRE Marie-Thérèse / Dr PANCINO Gianfranco / Dr ROSS Anna-Laura
Dr SAEZ-CIRION Asier / Dr SCOTT-ALGARA Daniel / Dr SHIN So Youn

  Rapport d'activité

La pathogenèse des infections VIH/SIV implique des mécanismes complexes, souvent encore mal connus. Notre laboratoire étudie ces mécanismes et leur contrôle chez l’homme et chez le primate, en particulier des mécanismes de restriction cellulaire qui limitent la réplication virale et des mécanismes de régulation par des constituants de l’immunité, notamment l'immunité innée.

1-Régulation de la réplication virale par des mécanismes de restriction cellulaire.

Nos travaux sur des cellules humaines permissives ou non à l’infection VIH-1 révèlent que:

- la résistance de lymphocytes T CD4+ de sujets fréquemment exposés au VIH-1, mais non infectés implique des mécanismes constitutifs qui affectent des étapes d’entrée (faible expression du co-récepteur CCR5 associée à des mutations hétérozygotes de CCR5 ou sensibilité accrue à des chimiokines-b ou post-entrée de la réplication du VIH-1 et d'autres rétrovirus.

- l'engagement de récepteur activateur (FcRg à la surface des macrophages est nécessaire au blocage de la réplication virale (VIH-1, VIH-2, SIVmac et SIVagm) qui est associé à des taux réduits de rétrotranscrits et d'intégration dans ces cellules.

- la restriction de la réplication virale dans des cellules trophoblastiques placentaires n'est pas limitée au VIH-1, peut être levée par de fortes doses de virus et implique des déterminants viraux, situés, entre autres, dans env.

2- Régulations immunes adaptatives et innées des infections VIH/SIV.

Nous montrons récemment que:

- des cellules T CD8+ anti-VIH-1, caractérisées par un phénotype d'activation particulier (CD38-HLA-DR+), contrôlent l'infection VIH-1 en éliminant les cellules T CD4+ infectées chez des patients présentant une charge virale indétectable, en absence de tout traitement antiviral ("contrôleurs VIH ").

- un contrôle très rapide de l'activation T en réponse à l'infection SIV chez le singe vert d'Afrique est corrélé au caractère non-pathogène de cette infection et est associé à la présence de cellules dendritiques plasmacytoïdes dans les ganglions, à des niveaux élevés d'IFN-α, de cytokines anti-inflammatoires (TGFβ-1, IL10) et de marqueurs de cellules T régulatrices, comme FoxP3, en périphérie.

- selon son niveau (induction par un antigène de Plasmodium falciparum ou à l'inverse, contrôle par une thérapie antivirale préventive), le TNF-a favorise ou non la réplication virale dans des cellules placentaires, ce qui suggère que cette cytokine pourrait contribuer à la transmission du VIH-1 à l'interface materno-foetale.

- l'activation de cellules tueuses naturelles ("Natural Killer" ou NK) observée chez des sujets fréquemment exposés au VIH-1, mais non infectés ou en réponse à des cellules dendritiques infectées pourrait être à l'origine de réponses immunes protectrices ou, à l'inverse, délétères respectivement chez l'hôte.

Mots-clés: VIH/SIV, Pathogenèse, Protection, Immunité innée et adaptative, Restriction cellulaire



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