Apoptose et système immunitaire - CNRS URA1961  


  RESPONSABLEDr SUSIN, Santos A. / susin@pasteur.fr
  MEMBRESDr ARTUS Cédric / BARBIER Sandrine / BRAS Marlène / MOUBARAK Rana / BOUJRAD Hanan

  Rapport d'activité

La mort cellulaire programmée (MCP) est un processus essentiel dans le développement et le maintien de l’homéostasie du système immunitaire. Une dérégulation des voies de signalisation régulant l’apoptose est à la base même de très nombreuses pathologies et caractérise notamment les cellules cancéreuses. Chez les mammifères, le processus d’apoptose est corrélé avec l’activation d’une famille de protéases à sérine appelées caspases. Cependant, de nombreuses données indiquent que l’élimination des cellules B et T ne dépend pas uniquement des caspases. De fait, bien que celles-ci soient absolument requises pour l’obtention de la morphologie apoptotique caractéristique, le processus d’activation des caspases n’est pas le seul déterminant dans la prise de décision entre la vie et la mort et des modèles alternatifs indépendants des caspases ont été proposés.

L’équipe « Apoptose et Système Immunitaire » se consacre à l’étude approfondie des principaux agents et des voies impliqués dans la mort cellulaire indépendante des caspases. Notre travail de recherche s'organise majoritairement selon deux axes principaux :

Objectif 1 : Un premier aspect de notre étude, exécuté principalement dans des cellules B primaires normales et leucémiques, consiste en l’étude des mécanismes cellulaires et biochimiques régulant l’une des formes de mort indépendantes des caspases la moins comprise et la moins étudiée: la mort cellulaire de type III ou de type «nécrosis-like». Dans une étude réalisée sur les cellules B de 30 patients atteints de Leucémie Lymphoïde Chronique B (LLC-B) nous avons démontré qu’il était possible d’induire une mort de type «necrosis-like» via l’engagement du récepteur CD47, et ce dans la très vaste majorité des patients testés incluant ceux résistants aux chimiothérapies conventionnelles. C’est pourquoi, nos travaux se portent particulièrement sur l’étude des mécanismes moléculaires de ce type de mort dans la LLC-B.

Dans ce contexte, nous croyons que la compréhension des mécanismes qui gouvernent la mort induite par l’engagement de CD47 pourrait contribuer à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement de cette maladie aujourd’hui considéré incurable.

Objectif 2 : Une seconde partie de notre travail de recherche s’intéresse au mode d’action de la protéine mitochondriale AIF, une protéine NADH oxidase bi-fonctionnelle impliquée à la fois dans la respiration mitochondriale et la mort cellulaire indépendante des caspases. Notre travail de recherche nous a permis d’une part, de mettre en évidence les mécanismes moléculaires permettant le relargage mitochondrial de AIF et d’autre part, d’identifier et de caractériser deux nouvelles isoformes d’AIF (AIFsh et AIFsh2). Nous avons récemment mis en évidence l’implication d’AIF dans le contrôle de la mort indépendante des caspases induite par des dommages à l’ADN. Ces travaux suggèrent très fortement que la mort cellulaire indépendante des caspases médiée par AIF est, de la même façon que l’apoptose, un processus hautement régulé et que ces différents types de morts programmées peuvent coexister au sein d’une même cellule. Il apparaît toutefois que ces deux voies de MCP peuvent être régulées de façon totalement indépendante. Nos résultats, en améliorant la connaissance de la MCP indépendante des caspases médiée par AIF, fournissent les bases indispensables à l’émergence de nouvelles stratégies thérapeutiques prometteuses.

La compréhension des mécanismes de mort cellulaire indépendante des caspases devrait fournir des outils thérapeutiques indispensables au traitement des pathologies induites par une dérégulation de la MCP. Dans ce contexte, l’utilisation combinée de thérapies conventionnelles impliquant la voie des caspases avec des thérapies utilisant les voies alternatives devrait permettre de pallier les phénomènes de résistance fréquemment observés dans les cellules transformées.

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Figure: Représentation schématique de la structure du gène AIF et des isoformes protéiques qui en résultent. Organisation du gène AIF et des différents transcripts AIF, AIF-exB, AIFsh, AIFsh2 et AIFsh3 (ligne grise). Les codons d’initiation (ATG) et de fin de transcription (TGA/TAA) sont indiqués, les produits protéiques attendus sont représentés à droite. Les nombres désignent les exons dans la structure du gène d’AIF et les acides aminés dans la protéine. Les séquences MLS (séquence de localisation mitochondriale), Pyr-redox, NLS (séquence de localisation nucléaire) et C-terminale sont représentées.

Figure Schematic representation of the AIF gene structure, and resulting protein isoforms. Genomic organization of AIF and resulting AIF, AIF-exB, AIFsh, AIFsh2, and AIFsh3 mRNA transcripts (grey line). Translation start (ATG) and stop (TGA/TAA) codons are indicated, and the predicted protein product is shown to the right. Numbers in AIF designate exons and, in predicted proteins, aminoacids. MLS (mitochondrial localization sequence), Pyr-Redox, NLS (nuclear localization sequence) and C-terminal domains are indicated.



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