Agents Antibactériens


  RESPONSABLEProf. COURVALIN Patrice / pcourval@pasteur.fr
  MEMBRESCOYNE Sébastien / Dr DEPARDIEU Florence / FOUCAULT Marie-Laure / Dr GALIMAND Marc
Dr GRILLOT-COURVALIN Catherine / Prof. LAMBERT Thierry / Dr PERICHON Bruno

  Rapport d'activité

L’Unité des Agents Antibactériens étudie le support génétique, les mécanismes biochimiques, l’expression hétérospécifique, l’évolution et la dissémination de la résistance aux antibiotiques chez les bactéries pathogènes pour l’homme, notamment dans les systèmes suivants : entérocoques et glycopeptides, bacilles à Gram négatif et aminosides, ainsi que le transfert de gènes et de proteines des bactéries aux cellules de mammifères.

Résistance aux aminosides par méthylation de l’ARN 16S chez les entérobactéries (M. Galimand)

Les aminosides constituent une classe importante d’antibiotiques pour le traitement des infections sévères. La méthylation du ribosome est un mécanisme émergent qui confère une résistance de haut niveau à tous les aminosides utilisables en clinique pour le traitement des infections systémiques, à l’exception de la streptomycine. ArmA est la première méthylase responsable de ce type de résistance détectée dans un isolat clinique. Nous avons montré que ArmA méthyle la position N7 de la guanine 1405 de l’ARN 16S. La méthylation à cette position confère la résistance à la bactérie hôte en bloquant la fixation des aminosides aux ribosomes. De plus, la méthylation par ArmA est spécifique de la sous-unité 30S du ribosome : ni l’ARN 16S seul ni le ribosome 70S ne sont des substrats pour cette réaction, (ce qui indique que des protéines sont impliquées dans la reconnaissance du substrat). Les caractéristiques biochimiques de ArmA la positionne dans la famille Agr des méthyltransférases dont les membres sont principalement des enzymes anti-suicide chez les microorganismes producteurs d’aminosides. Des arguments indirects suggèrent que le gène de structure armA provient d’un organisme à Gram positif et à bas GC% producteur d’aminoside. (photo 1)

Synergie entre ß-lactamines et glycopeptides contre Staphylococcus aureus résistant à la méticilline et de type VanA (B. Périchon)

La résistance aux glycopeptides, vancomycine et teicoplanine, chez Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) est due à l’acquisition de l’opéron vanA de Enterococcus. Dans ces souches, la résistance aux glycopeptides est due à la synthèse de précurseurs tardifs du peptidoglycane terminés par D-alanine-D-lactate (D-Ala-D-Lac) au lieu de D-Ala-D-Ala alors que la résistance aux ß-lactamines est due à l’acquisition du gène mecA de structure de la PBP2a, une transpeptidase avec une faible affinité pour les ß-lactamines. L’activité d’associations de glycopeptides et de ß-lactamines a été étudiée par diverses techniques et une forte synergie entre les deux classes d’antibiotiques a été observée de façon reproductible par toutes les méthodes. Cette observation implique que 1) les précurseurs terminés par D-Ala-D-Lac ne peuvent pas être processés par la PBP2a qui est la seule transpeptidase qui demeure active dans ces souches en présence de ß-lactamines ; 2) de façon très surprenante, l’association d’un glycopeptide à une ß-lactamine pourrait être utile dans le traitement d’infections dues à des SARM de type VanA qui sont hautement résistants à ces deux classes d’antibiotiques ; une hypothèse qui reste à étudier de façon critique in vivo dans un modèle animal. (photo 2)

Centre National de Référence de la Résistance aux Antibiotiques (CRAB) (T. Lambert)

Nous avons procédé au Contrôle de Qualité Externe de deux études multicentriques de surveillance de la résistance aux antibiotiques effectuées par le Réseau International des Instituts Pasteur, ainsi qu’à une étude multicentrique en France de l’activité in vitro d’une nouvelle tétracycline, la tigécycline. Nous avons également déterminé le génotype de résistance, notamment aux glycopeptides chez les cocci à Gram positif et aux ß-lactamines chez les bacilles à Gram négatif, des isolats cliniques adressés au Centre. Enfin, nous avons publié deux ouvrages sur l’étude in vitro de la résistance des bactéries aux antibiotiques : l’Antibiogramme et Antibiotic Resistance Techniques (ART).

Mots-clés: Bactériologie, antibiotiques, résistance, transfert de gènes, maladies infectieuses

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Photo 1 : Antibiogramme d’une souche de Klebsiella pneumoniae hébergeant le gène armA. La protéine ArmA confère la résistance à l’amikacine, nétilmicine, tobramycine, gentamicine, kanamycine et la fortimicine mais pas à la néomycine et à l’apramycine.
Photo 2 : Synergie oxacilline-glycopeptide sur une souche de SARM de type VanA par diffusion en agar. Ox, oxacilline ; tec, teicoplanine ; Va, vancomycine.



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