Unité: Physiopathologie des Infections Lentivirales

Responsable: ESTAQUIER Jérôme

Le SIDA pose le problème de la nature des mécanismes par lesquels un agent infectieux, le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH), provoque l'effondrement complet du système immunitaire en entraînant la disparition d'une population cellulaire cible de l'infection les lymphocytes T CD4+, et une réponse T CD8+ inefficace. La mise au point d'un vaccin ainsi que l'amélioration des traitements vis-à-vis du VIH passent obligatoirement par une meilleure compréhension de la physiopathologie de cette infection.

1) Analyse de la dynamique lymphocytaire T durant la phase de primo-infection par le SIV, relation avec l'évolution de la maladie.

La période des trois à quatre premières semaines qui suit l'infection - la phase de primo-infection - est caractérisée par l'initiation d'une réplication virale massive, la dissémination du virus dans l'organisme, son implantation dans les organes lymphoïdes et le développement de la réponse immune. Il est apparu que les modalités de déroulement de cette période de primo-infection sont considérées aujourd'hui comme un élément-clef dans le développement futur du SIDA. Toutefois, seuls les modèles d'infection chez le primate permettent de suivre de façon précise les événements virologiques et immunologiques, non seulement dans le sang mais également dans les organes lymphoïdes, sites majeurs de la réplication virale et de la réponse immunitaire. Nous avons mis en évidence que l'apoptose lymphocytaire T CD4 qui survenait durant cette période, en supprimant la réponse immunitaire antivirale, conditionnait le pronostic ultérieur de l'infection (1, manuscrit en révision). De plus, nous avons mis en évidence par l'étude des modèles d'infections pathogènes et non pathogènes (en collaboration avec Michaella Müller-Trutwin) que plus le niveau d'activation des lymphocytes T CD8+ est élévé plus l'évolution de la maladie est rapide2,3. En outre, cette activation lymphocytaire T CD8+ est associée à une différentiation incomplète de l'état de maturation des lymphocytes T CD8+2.

2) Infection atténuée et pathogenèse.

L'introduction des thérapies anti-rétrovirales hautement actives (HAART) a permis de réduire de manière considérable la charge virale plasmatique, au mieux en-dessous du seuil de détection de la méthode, et parallèlement a conduit à une augmentation du nombre de lymphocytes T CD4+ circulants. Toutefois, environ 20 % des patients traités présentent un statut virologique satisfaisant mais sans remontée notable du nombre de lymphocytes T CD4+ circulants. Ces patients présentent un risque significatif de progression vers un SIDA. En collaboration avec Olivier Benveniste, nous avons montré que l'apoptose lymphocytaire T CD4, ainsi que l'apport thymique sont des éléments qui participeraient à l'absence de remontée des lymphocytes T CD4 chez ces patients4.

Dans le modèle d'infection par la souche atténuée SIVmac251, délétée du gène codant pour nef, nos travaux indiquent que cette infection conduit après plus de huit ans à un déficit immunitaire et un SIDA chez la moitié des individus infectés, et ce en dépit d'une très faible réplication virale. Les études menées dans ce modèle indiquent un niveau d'apoptose des lymphocytes T CD4+ légèrement supérieur à celui de macaques sains et un déficit de l'apport thymique CD4+ chez les animaux qui progressent vers un SIDA5.

3) Analyse des mécanismes moléculaires impliqués dans la mort des lymphocytes.

Si de nombreux travaux ont souligné le rôle prépondérant des mécanismes d'apoptose chez l'homme au cours de la phase asymptomatique, il existait peu de données disponibles chez le macaque rhésus. Nous avons donc décidé de réexaminer cette question et avons mis en évidence une relation entre le degré d'apoptose des lymphocytes T CD4+, la charge virale et l'évolution vers le SIDA. Toutefois, cette mort cellulaire progammée (MCP) ne dépend ni d'une interaction entre Fas et son ligand, ni de l'activation des caspases mais implique une dépolarisation mitochondriale associée à une augmentation de l'expression des protéines pro-apoptotiques de la famille de Bcl-2 (6, manuscrit en revision). Si l'AIF, une molécule pro-apoptogène mitochondriale, a été proposée comme un candidat potentiel des MCPs dites " caspases indépendantes ", nos travaux n'ont pas confirmé un rôle majeur de cette protéine. Dans la mesure où ces phénomènes de MCP apparaissent de plus en plus nombreux7 (en collaboration avec Nuala Mooney sur la MCP des lymphocytes B), il nous est apparu nécessaire de rechercher d'autres voies biochimiques susceptibles d'expliquer cette MCP. L'observation que les mitochondries sont dégradées puis éliminées par un processus indépendant des caspases, nous a amené à étudier le rôle de la " mitoptose", un nouveau concept8,9. Ce travail a été réalisé en collaboration avec Craig Blackstone (NIH, USA).

4) Sensibilisation in vitro des lymphocytes T CD4+ à mourir par apoptose.

L'un de nos objectifs a été de déterminer les facteurs impliqués dans la sensibilisation des lymphocytes T CD4+ à mourir par apoptose. Nos travaux antérieurs avaient montré que le virus a la capacité in vitro d'induire l'apoptose des lymphocytes T CD4+ en l'absence de toute réplication virale et activation lymphocytaire (effet " bystander ").

Nos travaux ont souligné que le niveau d'expression et la nature des récepteurs aux chimiokines sont des éléments déterminants dans la sensibilisation à l'apoptose. Nous avons montré qu'in vitro IL-7 favorise cette sensibilisation, induite par le VIH-1, en modulant l'expression des co-récepteurs10. Cette observation pourrait être un des facteurs limitants à la restauration immunologique T dans le cadre des essais d'immunomodulation in vivo par l'IL-7 11 chez le macaque rhesus (en collaboration avec Nicole Israel)

Mots-clés: Sida, CD4, Apoptosis, Primate


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