Unité: Perception et Mémoire olfactive

Responsable: LLEDO Pierre-Marie

Notre projet a pour objectif de développer les connaissances fondamentales en matière de traitement des informations sensorielles. En particulier, il vise à explorer les conséquences fonctionnelles d'une production de nouvelles cellules sur l'activité des réseaux neuronaux impliqués dans la perception et la mémoire des odeurs. Ces travaux apportent non seulement de nouvelles données concernant le fonctionnement des relais centraux de l'information sensorielle, mais offrent aussi, sur le plan thérapeutique, de nouvelles stratégies visant à transplanter ou détourner, depuis leur zone germinative, les neurones néoformés du cerveau adulte.

L'étude des systèmes sensoriels constitue un exemple de l'interaction possible et souhaitable entre la génétique, le développement, la biologie cellulaire et la physiologie. L'analyse des grands systèmes sensoriels donne prise à des approches communes autour de questions concernant non seulement la transduction, l'encodage ou la perception des informations sensorielles mais aussi la part prise par l'environnement dans l'émergence de ces spécialisations fonctionnelles. Nos travaux sur le traitement et la conservation de l'information sensorielle s'inscrivent dans cette logique. Ils visent à préciser les bases cellulaires et moléculaires de la perception, de l'apprentissage et de la mémoire. En particulier, nous cherchons à définir les conséquences fonctionnelles de la production de neurones chez l'adulte. À cet égard, l'étude du système olfactif est un modèle de choix puisque tant l'organe sensoriel de l'odorat, que le premier relais cérébral, intègrent continuellement de nouveaux neurones.

En combinant des approches moléculaires, morphologiques, électrophysiologiques et comportementales, nous avons cherché à préciser comment l'acquisition et la rétention de traces mnésiques prennent place dans un système dynamique soumis à une réorganisation permanente. Pour cela, nous avons montré comment les remaniements morphologiques et fonctionnels des réseaux de neurones sont particulièrement adaptés aux tâches d'apprentissage sensoriel qui persistent chez l'adulte. Durant l'année 2005, les résultats les plus marquants ont porté sur : 1) les remaniements du système olfactif dans les conditions d'apprentissage ; 2) les propriétés physiologiques des réseaux de neurones bulbaires qui permettent d'inscrire temporairement des traces mnésiques, 3) les caractéristiques particulières de cette mémoire (rapidité d'acquisition et longévité substantielle des traces olfactives acquises), 4) les conséquences fonctionnelles du renouvellement des neurones bulbaires chez le nouveau-né et l'adulte, 5) les modalités de migration des neuroblastes observés in vivo. Enfin, en caractérisant les déterminants moléculaires qui fixent le destin des précurseurs cellulaires, nos travaux permettent aujourd'hui d'envisager de mettre à profit la neurogenèse endogène pour compenser les pertes neuronales de l'adulte. C'est un nouvel espoir pour les traitements des maladies neurologiques, qu'elles soient dégénératives, vasculaires ou traumatiques.

1) Encodage de l'information sensorielle dans le bulbe olfactif (Lagier).

En examinant les variations temporelles d'activité électrique déclenchée par les stimuli sensoriels, nous avons montré l'importance des interactions entre les neurones relais (cellules mitrales) et les interneurones GABAergiques du bulbe olfactif (J. Neurophysiol., sous presse). Fondée sur différentes approches expérimentales, l'analyse des différents constituants bulbaires a permis de dresser une description morpho-fonctionnelle détaillée des éléments participant à la formation d'assemblées synchroniques. Ces données expérimentales ont permis d'établir un modèle de réseaux neuronaux capable de produire des activités rythmiques (30-80 Hz). L'approche théorique montre qu'une certaine organisation synaptique des connexions GABAergiques suffit pour produire et maintenir une activité rythmique. Selon ce modèle, seule l'inhibition latérale permettrait de synchroniser les neurones relais entre eux.

2) Modulation du nombre de neurones selon le degré d'activité (Alonso, Murray, Saghatelyan, Viollet).

Afin de mieux comprendre les mécanismes qui participent à la neurogenèse de l'adulte, ce travail a pour objectif de rendre compte du rôle d'un certain nombre de facteurs susceptibles d'influencer le renouvellement des neurones. Différents modèles et situations, pouvant conduire à une réduction ou une élévation des processus de neurogenèse bulbaire, ont été étudiés. À ce titre, nous avons étudié les effets d'une privation unilatérale des entrées sensorielles sur la production de néo-neurones bulbaires. Nous avons montré que le degré d'activité contrôlait les capacités d'auto-organisation bulbaire (Neuron, 2005). Nous montrons que seuls les interneurones nouvellement générés détectent et s'adaptent à la diminution du niveau d'activité bulbaire. Afin de chercher une éventuelle relation entre la neurogenèse et l'apprentissage, nous utilisons actuellement une lignée de souris dont une seule famille de neurones sensoriels exprime la GFP (MOR23). Ces neurones sensoriels qui convergent vers un seul glomérule (Photo1) répondent sélectivement au lyral. Nous quantifions la neurogenèse autour des régions exprimant la GFP et cherchons à évaluer l'impact de l'apprentissage du lyral sur la neurogenèse.

3) Migration et maturation des neuroblastes (Davenne, Katagiri, Murray).

Pour la première fois chez l'animal vivant, nous venons de visualiser le mouvement des neuroblastes se dirigeant vers le bulbe olfactif. À l'aide de fibres optiques, nous avons enregistré la migration des neuroblastes marqués par la GFP (injection d'un vecteur retroviral dans la ZSV pour transduire les neuroblastes). Ces cellules en migration ont été observées alors qu'elles se trouvent à plus de 3 mm de profondeur (Chem. Senses, 2005). La vitesse de déplacement des neuroblastes n'est pas homogène : elle varie de 30 à 80 µm/hr selon la cellule considérée et pour une même cellule, elle n'est pas constante. Cette migration qualifiée de saltatoire révèle l'existence de processus intégratifs que la cellule effectue durant son déplacement (Photo2). En parallèle à ces travaux, nous cherchons à définir le rôle des récepteurs aux neurotransmetteurs (GABA et glutamate) exprimés sur la membrane des neurones en cours de migration.

4) Déterminants génétiques du destin des progeniteurs neuronaux (de Chevigny, Saghatelyan).

Les mécanismes qui régissent la prolifération, la migration et la survie des néo-neurones sont bien connus mais ceux qui contrôlent le destin cellulaire restent à préciser. À l'aide de vecteurs viraux introduits dans les cellules souches ou les progéniteurs, nous avons montré que la seule présence d'un facteur de transcription (Pax6) conduisait à produire des néo-neurones dopaminergiques. En changeant de site d'injection puis à l'aide d'un facteur de transcription différent (Olig2), nous avons produit des neurones GABAergiques. Ces travaux enrichissent nos connaissances dans le domaine des mécanismes cérébraux de la mise en place des réseaux neuronaux (Nat Neurosci., 2005). Ils donnent un nouvel éclairage sur les fonctions réparatrices du SNC et pourraient contribuer à l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à détourner des neurones nouvellement formés depuis leur zone germinative vers des régions centrales à réparer.

5) Neurogenèse des neurones sensoriels (Grubb, Gabellec).

Nous explorons les conséquences fonctionnelles du renouvellement permanent des neurones sensoriels en matière de transmission de l'information vers le premier central. Nous avons observé que l'arrivée de terminaisons juvéniles dans le bulbe olfactif de l'adulte se traduisait par une libération massive de glutamate. En revanche, lorsque les neurones sensoriels deviennent plus matures, cette libération diminue fortement.

6) Mise en place précoce des fonctions olfactives (Gheusi, Lemasson).

Chez les jeunes mammifères d'espèces nidicoles, l'odorat joue un rôle essentiel durant les périodes périnatales. Nous avons établi des corrélats entre, d'une part, les capacités précoces des nouveau-nés à former un lien d'attachement sélectif avec la mère, ou un contexte social particulier et, d'autre part, la neurogenèse périnatale des neurones bulbaires, ces travaux permettent d'évaluer l'impact de l'épigenèse sur les remaniements morpho-fonctionnels des réseaux neuronaux durant le développement (J. Neurosci. 2005).

Photo 1 : Le glomérule du bulbe olfactif constitue une entité morphologique (lieu d'entrée des afférences sensorielles dans le système nerveux central) et fonctionnelle (il s'agit d'une triade synaptique formée par les contacts entre neurone sensoriel-neurone relais-interneurone). En bleu : marquage DAPI ; en vert : OMP.

Photo 2 : Position finale d'un néo-neurone GABAergique (en vert) après une migration depuis la zone sous-ventriculaire où est injecté le vecteur viral permettant l'expression de la GFP. Sur ce cliché, la présence de neurones matures est révélée par l' anticorps dirigé contre NeuN (en rouge).

Mots-clés: Cellules souches neuronales, Olfaction, Mémoire, Réseaux de neurones


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