Unité: Immunologie Moléculaire

Responsable: ACUTO Oreste

Notre équipe étudie les mécanismes moléculaires de l'activation des lymphocytes T. Les signaux d'activation adressés au lymphocyte T (LT) par la cellule présentatrice d'antigène et les facteurs solubles (cytokines, chimiokines) sont décodés par une multitude de composants intracellulaires, comme des tyrosine et sérine/thréonine kinases, des protéines adaptatrices, des petites protéines G, des methyltransferases, des lipides et des petites molecules. Cette machinerie fort complexe permet de transmettre des signaux activateurs (positifs) et répresseurs (négatifs) dont la résultante détermine le devenir des LT en réglant leur prolifération, état de differentiation ou mort cellulaire. Ces signaux déterminent ainsi l'apparition de LT effecteur et mémoire de la réponse immunitaire ou les rendent tolérants

Nos projets de recherches portent sur la compréhension du rôle et la régulation d'un certain nombre d'éléments clé de cet appareil de signalisation.

L'unité s'est intéressée ces dernières années à la découverte et la définition moléculaire des voies biochimiques qui sont à l'origine de l'initiation, la continuation, la régulation et le stockage du signal d'activation des lymphocytes T au cours de la réponse à l'antigène.

Nous avons découvert récemment deux nouveaux circuits de signalisation "négative" qui se déclenchent à des temps différents après l'engagement du récepteur à l'antigène (TCR). Le premier, étudié par Frédérique Michel, comporte les adaptateurs Dok-1 et Dok-2 qui forment, avec la lipide phosphatase SHIP-1, un complexe se liant à la protéine LAT (linker for activation of T cells), cette dernière étant le noyau central sur lequel s'organise le signal d'activation.Ce complexe, mis en évidence pour la première fois par dans notre Unité, se forme très rapidement (secondes) après l'engagement du TCR et son apparition cause une diminution du signal d'activation, telle que la répression partielle de l'activité des kinases Akt ou ZAP-70, comme nous l'avons observée après knock-down, par siRNA de Dok-1 et Dok-2. Notre hypothèse préférée est que ce mécanisme de retro-contrôle négatif agissant directement sur la machinerie d'activation du TCR pourrez servir à contre balancer des signaux " toniques " de type homéostatiques trop forts. Le deuxième mécanisme (étudié par Vincenzo Di Bartolo), plus tardif (10-15 min), que nous avons découvert, se déclenche à travers la kinase HPK-1 qui, en phosphorylant sur sérine l'adaptateur SLP-76, permet l'accrochage de la protéine 14-3-3, ceci menant à la diminution du signal par un mécanisme inconnu. Nous pensons qu'il s'agit d'un stratagème de désensibilisation du signalosome, similaire, par exemple, à celui-là décrit pour l'adaptateur IRS-1 du récepteur à l'Insuline. Afin de mieux comprendre le rôle spécifique sur le signal d'activation et l'impact physiologique de ce mécanisme, nous avons entamé des études de microscopie TIRF en collaboration avec le Dr. Saito (RIKEN Institute, Yokohama) ainsi que la construction d'une souris portant une mutation sur la serine responsable de la liaison de 14-3-3 sur SLP-76.

Enfin, nous avons récemment décrit une nouvelle voie de signalisation activée au travers de CD28, le récepteur membranaire responsable du signal de co-stimulation. Cette voie comporte la méthylation sur arginine de plusieurs substrats au cours de l'activation médiée par une famille d'enzymes, appelée protéine arginine méthyltransférases (PRMT), ces derniers étant impliqués dans un grand nombre de processus cellulaires, comme le remodelage de la chromatine, la transcription, la régulation des RNA et la transduction du signal. Actuellement, Brandon Schurter dans l'Unité s'interesse à l''identification des cibles des PRMT dans les lymphocytes T et des sites de méthylation pour pouvoir déterminer leur importance fonctionnelle.

Mots-clés: lymphocytes T, signaux d’activation, SLP-76, Dok-1/Dok-2, PRMTs


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